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Gli Oppioidi sono indicati nel DN? SI Stefano Tamburin

Incontro Nazionale Neurofisiologia: Nuove Strategie “ Controversie sulla diagnosi e terapia del dolore neuropatico ” Palermo, 29-30 novembre 2012. Gli Oppioidi sono indicati nel DN? SI Stefano Tamburin. Università di Verona

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Gli Oppioidi sono indicati nel DN? SI Stefano Tamburin

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Presentation Transcript

  1. Incontro Nazionale Neurofisiologia: Nuove Strategie “Controversie sulla diagnosi e terapia del dolore neuropatico” Palermo, 29-30 novembre 2012 Gli Oppioidi sono indicati nel DN? SIStefano Tamburin Università di Verona Dipartimento di Scienze Neurologiche, Neuropsicologiche, Morfologiche e Motorie

  2. Analgesia spinale e • sovraspinale • Sedazione • Miosi • Disforia • Allucinazioni • Analgesia sovraspinale • Euforia • Bradicardia • Depressione respiratoria • Sedazione • Dipendenza • Analgesia spinale e sovraspinale • Disforia Dinorfine Encefaline -Endorfine

  3. Effetti dei recettori degli oppioidi nel SNC Inibizione tosse m Nucleo del tratto solitario, nucleo commissurale, nucleo Ipotensione ortostatica ambiguo, locus coeruleus, nuclei ipotalamici Depressione respiratoria m2Sostanza reticolare ponto-bulbare, nucleo del tratto solitario, nucleo motore dorsale del vago Nausea e vomito m, dArea postrema (CTZ) Miosi m, dNucleo di Edinger-Westphal, collicolo superiore Inibizione vasopressina mIpotalamo, ipofisi posteriore Altri effetti endocrini m, dIpotalamo, infundibolo, amigdala Comportamento m, d, k Amigdala, sistema setto-ippocampale, corteccia, talamo Affettività, memoria mediale, VTA, nucleo accumbens Catalessia, acinesia m2Nucleo accumbens

  4. NEJM 2004; 351:2827-2831

  5. Meccanismo d’azione degli oppioidi Agonisti puri, agonisti parziali ed antagonisti

  6. Activity of Opioid: Agonists, Partial Agonists, and Antagonists at Opioid Receptors Agent Receptor Type Morphine Oxycodone Methadone Buprenorphine Fentanyl/sulfentanyl Idromorphone Pentazocine Naloxone Mu Kappa Sigma Ag Ag Ag pAg Ag Ag Ant Ant Ag Ag Ag Unknown - - Ag Ant - - - - - - Ag Ant Ag = Agonist, Ant = Antagonist, pAg = Partial Agonist

  7. Curve dose-effetto di agonisti puri e parziali agonista puro 100 buprenorfina Risposta (%) 50 Efficacia 0 Dose (log) DE50 DE50

  8. Oppioidi e presenza/assenza di effetto ceiling DE 50 fentanil morfina codeina 100 aspirina Risposta (%) 50 DE 50 0 Potenza DE 50 DE 50 Dose (log)

  9. Long-acting opioids Short-acting opioids VS • Methadone • Morphine CR • Oxycodone CR • Fentanyl transdermal • Tapentadol CR • Codeine • Hydromorphone • Morphine • Oxycodone • Tramadol Strong opioids Moderate opioids VS • Codeine • Tramadol • Hydromorphone • Morphine • Oxycodone • Methadone • Fentanyl

  10. TAPENTADOLO • Agonista mu + inibitore reuptake NA • In formulazione RP • Non è profarmaco e non ha metaboliti attivi • Escrezione quasi completamente renale • Dose iniziale: 50 mg/12 ore NNT (riduzione NRS > 50%) = 3

  11. Tramadol for neuropathic pain NP reduction (at least 50%) Side effects NNT = 3.8 (2.8 – 6.3) NNH = 8.3 (5.6 – 17.0) Duehmke RM, Hollingshead J, Cornblath DR, 2009

  12. Positive trials of oxycodone in diabetic PN and PHN (Gimbel et al., 2003; Watson et al., 1998, 2003) • Positive trial of methadone in mixed types of NP (Morley et al., 2003) • Positive trial of morphine in PHN (Raja et al., 2002)

  13. Opioids for neuropathic pain Short-term studies Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB, 2009

  14. Opioids for neuropathic pain Intermediate-term studies NNH: nausea & constipation = 4.2, drowsiness = 6.2, dizziness = 7.1, vomiting = 8.3 Eisenberg E, McNicol ED, Carr DB, 2009

  15. Linee guida – Revisioni EBM Revisione di Finnerup et al., Pain 2005, 2010 Linee guida EFNS – Attal et al., 2006, 2010 Revisione Cochrane – Cruccu et al., 2006 Linee Guida CPS – Moulin et al., 2007 Linee Guida IASP & NeuPSIG - Dworkin et al., 2007

  16. Canadian Pain Society guidelines 1st TCA Gabapentin or Pregabalin Addadditional agents sequentiallyifpartialbutinadequate pain relief‡ SNRI Topical Lidocaine* 2nd 3rd Tramadol or CR Opioid Analgesic Fourth Line Agents † 5% gel or cream - useful for focal neuropathy such as postherpetic neuralgia. Lidocaine patch not available in Canada. e.g. Cannabinoids, methadone, lamotrigine, topiramate, valproic acid. Do not add SNRI to TCA SNRI: serotonin/noradrenaline reuptake inhibitor; TCA: tricyclic antidepressant; CR: controlled-release * † ‡ J. Pain Res. Manage. 12:13-21, 2007

  17. IASP & NeuPSIG Guidelines – Dworkin et al., 2007 Connor & Dworkin, 2009

  18. EFNS task force algorithm N. Attal, G. Cruccu, M. Haanpää, P. Hansson, T.S. Jensen, T. Nurmikko, C. Sampaio, S. Sindrup, P. Wiffen. Treatment of Neuropathic Pain. In: European Handbook of Neurological Management (M Brainin and RAC Hughes, eds.), chapter 29, Blackwell, Oxford, 2006.

  19. CONCORDANZA TRA LINEE GUIDA DIVERSE Connor & Dworkin, 2009

  20. Effetti collaterali degli oppioidi • Stipsi: mediato da recettori mu a livello enterico • Ritenzione urinaria • Nausea, vomito: mediato da recettori tronco • Prurito, flushing: mediato da recettori tronco con rilascio istamina • Depressione respiratoria, aritmia: mediato da recettori tronco (mu) • Sedazione: effetto sovraspinale (kappa) • Confusione, allucinazioni: effetti sovraspinali (sigma) • Ipogonadismo e calo libido: effetto ipotalamico • Effetti di tipo neuropsicologico: segnalati in pazienti oncologici • Effetto immunosoppressivo: descritto, soprattutto per morfina e fentanly ma anche dolore non trattato agisce da immunosoppressore

  21. Strategie per ridurre gli effetti collaterali • Tolleranza ad effetti collaterali precoce • Profilo di effetti collaterali variabile per i singoli farmaci • Aumentare con piccoli incrementi il dosaggio • Ruotare gli oppioidi • Eventuale sospensione del farmaco (drug holiday) http://itunes.apple.com/it/app/opioid-converter/id358992558?mt=8

  22. Problems with chronic use of opioids • Tolerance • Physical dependence • Pseudoaddiction • Addiction

  23. Tolerance • A physiologic state resulting from regular use of a drug in which an increased dosage is needed to produce the same effect or a reduced effect is observed with a constant dose • Occurs to both analgesic and adverse effects • Hyperalgesia: diminished drug effect over time due to ongoing drug exposure, i.e.: takes higher dose to get relief • Does NOT imply or cause addiction

  24. Production of anti-opioids (CCK) • Mu receptor desensitization • NMDA receptor activation

  25. Physical Dependence • Physiologic changes that occur with ongoing exposure to opioids (similarly to other medications, e.g.: beta blockers, anti-depressants, etc.) • Signs/symptoms of opioid withdrawal: tachycardia, nausea, vomiting, diarrhea, rhinorrhea, lacrimation, yawning, anxiety • Avoid withdrawal syndrome by tapering dose by 50% every 2-3 days • Does NOT imply or cause addiction

  26. Pseudoaddiction • Aberrrant behaviors as a result of under-treated pain: • “clock-watching” • aggressive complaining • requesting specific drugs • unsanctioned dose escalation • Behaviors resolve when effectively treated • May inappropriately stigmatize patients

  27. Addiction (Psychological Dependence) • Psychological dependence on a drug • Fundamental features include: • Loss of control over use • Preoccupation with obtaining opioids despite adequate pain control (craving) • Continued use despite adverse consequences • Behaviors more likely to be related to addiction: • Prescription forgery • Stealing or “borrowing” drugs • Multiple episodes of prescription “loss” • Concurrent abuse of related illicit drugs • Selling prescription drugs

  28. The neurobiology of opiate addiction • Coinvolge sistema DA-ergico mesolimbico, nucleo accumbens ed altre aree limbiche • Fenomeno complesso meno studiato rispetto alla dipendenza da psicostimolanti, plurifattoriale • Predisposizione genetica • Fattori socio-ambientali • Profilo psicologico e patologie psichiatriche • Periodo della vita in cui viene somministrato il farmaco (soprattutto adolescenza)

  29. Long-term opioid management for chronic non-cancer pain • 26 studies, total of 4893 participants (25 uncontrolled trials, 1 RCT) • Oral opioids (k= 12, n = 3040), transdermal opioids (k = 5, n = 1628), or intrathecal opioids (k = 10, n = 231) • Drop-outs because of side effects: oral 22.9%, transdermal 12.1%, intrathecal 8.9% • Drop-outs because of insufficient pain relief: oral 10.3%, intrathecal 7.6%, transdermal 5.8% • Signs of opioid addiction: 0.27% of participants • Findings on quality of life and functional status inconclusive Noble M, Treadwell JR, Tregear SJ, Coates VH, Wiffen PJ, Akafomo C, Schoelles KM, 2010

  30. Abuso/dipendenza solo in una piccola percentuale di pazienti • La percentuale può essere ulteriormente ridotta con un’attenta anamnesi volta ad identificare precedenti o intercorrenti problemi di alcolismo o abuso/dipendenza da farmaci.

  31. Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 1 – • La terapia con oppioidi va presa in considerazione nel DN se altre terapie sono inadeguate e dopo un ragionevole periodo di tempo • Utilizzare oppioidi in politerapia nel DN, soprattutto se oppioidi forti • Scopo della terapia è riduzione del dolore e miglioramento della qualità della vita e dello stato funzionale • Valutare dolore (VAS/NRS), QoL, stato funzionale prima e dopo la terapia (eventuale diario tenuto dal paziente) • Bilanciare miglioramento di queste variabili ed eventuali effetti collaterali

  32. Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 2 – • Valutare status psico-sociale del paziente e rischio di dipendenza Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS

  33. Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 2 – • Preferire formulazioni a rilascio prolungato ad orari regolari • Partire con il dosaggio più basso ed incrementare lentamente • Evitare farmaci a breve durata (ideali per ‘breakthrough pain’) • Evitare cerotti transdermici perchè l’assorbimento può essere irregolare con rischio di sotto- o sovra-dosaggio Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS

  34. Per os Transdermico % % DK 65 28 I 22 68 Spesa pro capite per farmaci oppioidi in alcuni Paesi Europei (2007) €

  35. Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 3 – • Evitare agonisti parziali (i.e.: buprenorfina) • Efficacia minore di agonisti puri • Problematico il successivo switch ad agonisti puri • Possibili ‘crisi da astinenza’ in pazienti già trattati con agonisti puri • Monitorare il trattamento • Efficacia su dolore, QoL, stato funzionale (diario autocompilato) • Effetti collaterali • Utilizzo di altri farmaci • Il trattamento con oppioidi va continuato per il minor tempo possibile Kalso, 2003; AAPM, 2009; ASA, AGS

  36. Kalso, European Journal of Pain, 2003 Recommendations for using opioids in chronic non-cancer pain – 4 – • Chiarire al paziente obiettivi ed effetti collaterali della terapia • Alcuni Autori consigliano un ‘contratto’ per sottolineare l’importanza del coinvolgimento del paziente

  37. Maximum pain relief to opioid is slightly larger than to other drugs (clinical relevance doubtful ) • Common side effects • Weak EBM base for long-term administration of opioids • Recommendations often based on expert opinion rather than RCT Can Fam Phys, 2011

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