第八章中药制剂

第八章中药制剂 张娜

目的要求 • 了解中药制剂的进展。 • 掌握浸出原理与影响浸出的因素。 • 了解常用的浸出制剂。

第一节概述 • 一、中药制剂及其进展 • 中药制剂是在中医理论 • 指导下，以中医方剂 • 为基础，中药材为原料， • 经加工制成各种剂型的 • 制剂。

一、中药制剂及其进展 • 1.中药是祖国文化瑰宝；作为中药发祥地，我国已有可供药用的植物、动物、矿物药１２８０７种，３０万个祖传经典方子，５０００多种中成药以及敦实丰厚的中医文化底蕴

一、中药制剂及其进展 • 2.中药制剂相对落后；中药新剂型中，以胶囊剂、颗粒剂、口服液、片剂为主；注射剂、乳剂、喷雾剂较少；无第三、四代剂型。

一、中药制剂及其进展 • 3.中药国际化的呼声日益高涨却又举步维艰世界中草药市场年销售额超过300亿美元，并以每年10％~20％的速度递增。

与此形成鲜明对比的是: • 1.2003年我国中药出口额7.12亿美元，占医药保健品出口总金额的8.9％， • 2. 中药材所占比重最大，达到4.2亿美元，提取物、中成药的出口金额仅为1.8亿美元、1.12亿美元； • 3.进口中草药总额却有2.3亿美元。

一、中药制剂及其进展 • 4. 中药现代化势在必行。

二、中药制剂的特点与分类 • （一）特点 • 1.中药是成分极为复杂的天然产物 , 含多种活性成分；作用缓和持久 , 毒性较低。 • 2.许多中药材的有效成分还不清楚, 或者只知道其中一个或几个活性成分, 这些活性成分并不一定能体现中药新制剂中的全部药理作用。

二、中药制剂的特点与分类 • (二) 分类 • 1. 传统中药制剂：液体：汤剂固体：膏丹丸散 2. 现代中药制剂西药剂型

中药制剂研究现状 • 近三十多年来 , 随着生药学和天然药物化学的发展 , 许多药材中的有效成分已经研究清楚 , 为中药制剂的质量控制提供了科学依据。 • 在发掘、整理传统制剂的基础上应用一些新技术、新工艺 , 提取药材中有效部位或多种有效物质 , 改革和发展了新剂型 , 如冲剂、口服液、中药注射剂( 包括粉针剂) 、片剂、气雾剂、膜剂、滴丸等剂型。

三、中药新制剂研究程序及研究内容 • （一）中药新剂型研究程序 • 1. 立题、选方做什么？为什么做？理化性质研究制备工艺研究质量控制方法和质量标准研究制剂稳定性研究 2. 药学部分研究

三、中药新制剂研究程序及研究内容 • （一）中药新剂型研究程序 • 3. 药理、毒理部分研究 • 4. 临床部分研究生物等效性研究 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验

（二）研究内容 • 1．立题选方依据 • 处方来源 • ①根据疾病选定处方 • ②从传统古方中筛选 • ③从整理中医药文献中发掘新药 • ④从民间单方、验方、祖传秘方、少数民族药中开发新药 • ⑤从中成药中开发新药 • ⑥从中医长期临床实践中开发中药新药

2 剂型选择 • 目前，西药制剂的大多数剂型都已在中药制剂中得到应用。 • 根据用药症候、患者的年龄、生理情况选择适当的剂型。 • 同时应注意药物的稳定性、有效成分的溶出和吸收、起效的快慢、疗效的高低等。 • 还应该考虑工艺上的难易和实现规模生产的可能性。

3 工艺选择 • 首先应根据处方中药材有效成分的种类、含量以及存在形式, 确定提取、纯化的方法。 • 其次是根据给药途径和剂型, 确定中药新制剂的制备工艺。 • 最后 , 如果是固体制剂 , 还要根据药物的释放度确定其制备工艺。

第二节中药制剂有效成分的浸出 • 一、浸出在中药制剂研究中的应用 • 浸出系指用适当的溶剂和方法 , 从药材( 动、植物) 中浸出有效成分的过程。 • 以浸出的有效成分为原料的制剂称为浸出制剂 , 通常包括汤剂、酒剂、町剂、流浸膏剂、浸膏剂、煎膏剂等。

浸出目的 • 1. 提取有效成分 • 2. 提高疗效，降低剂量 • 3. 是中药制剂现代化的要求

中药材成分 药材中起主要药效作用的化学成分,如生物碱、苷类、挥发油等本身没有药效, 但能增加或缓和有效成分作用的成分, 如有机酸、鞣质、蛋白质、某些皂苷等有效成分辅助成分无效成分本身没有药效在浸出过程中有效成分应最大限度地浸出, 而无效成分应尽量除去。

二、浸出理论在中药制剂中的应用 • （一）溶剂浸出扩散理论及其应用 • 浸出 ( 萃取 ) 过程系指溶剂进入细胞组织溶解其有效成分后变成浸出液的全部过程。 • 实质上就是溶质由药材固相转移到液相中的传质过程, 系以扩散原理为基础 • 药材浸润过程的速度与溶剂性质、药材表面状态、比表面积、药材内毛细孔的大小及其分布、浸取温度、压力等因素有关。

浸出过程 • 1 浸润、渗透过程 • 当药材粉粒与浸出溶剂混合时, 浸出溶剂首先附着于粉粒表面使之润湿, 然后通过毛细管和细胞间隙进入细胞组织中。 • 浸出溶剂是否能附着于粉粒表面取决于二者之间的界面情况。其中溶剂表面张力和药材中含有物性质起着主导的作用。 • 不能附着于粉粒表面的溶剂无法浸出其有效成分。

一般在药材组织中含有的组成物质大部分带有极性基团, 如蛋白质、淀粉、纤维素等, 故极性溶剂易于通过细胞壁进入药材内部。 • 非极性溶剂 , 如石油醚、乙醇、氯仿等则较难润湿药材。当用非极性溶剂浸出时 , 药材应先行干燥 , 因为潮湿的药材不易被非极性溶剂所润湿。 • 用醇、水等浸出油脂多的药材时应先脱脂 , 因为油脂不易被极性溶剂润湿。

2 解吸、溶解过程 • 溶剂进入细胞后, 根据溶剂种类不间, 溶解的对象也不同。 • 水能溶解晶质及胶质, 故其浸出液多含胶体物质而呈胶体液, 但乙醇浸出液中含有较少的胶质, 非极性浸出溶剂的浸出液则不含胶质。 • 组织中溶液的形成促使细胞内渗透压的升高, 因而使更多的浸出溶剂渗入其中, 而溶解更多的有效成分。

3 扩散过程 • 浸出溶剂溶解有效成分后形成浓溶液与周围溶剂产生浓度差 , 从而产生药物的扩散。 • 一般在药材表面附有一层很厚的溶液膜 , 称为扩散边界层。 • 浓溶液中在块粒表面保持一定的浓度, 并通过边界层向四周的稀溶液主体中扩散, 其扩散的推动力为边界层内外药物的浓度差。

Ficks 第一扩散公式 • 浸出成分的扩散速度可用 Ficks 第一扩散公式来说明 • dM = - D S ( d c/d x) dt • 式中, d M－扩散物质量；d t －扩散时间； • S－扩散面积, 代表药材的粒度和表面状态； • d c/d x －浓度梯度；D－扩散系数, • 负号表示药物扩散方向与浓度梯度方向相反。

Ficks 第一扩散公式 • 由Ficks 第一扩散公式可知, • d M值与药材的粉碎度、表面状态(S ) • 扩散过程中的浓度梯度、(d c/d x) • 扩散时间(dt) • 与扩散系数(D )成正比。

4 置换过程 • 浸出的关键在于保持最大浓度梯度。 • dM = - D S ( dc/dx ) dt • 如果没有浓度梯度, 其他因素如D 值、 F 值和t 值都将失去作用。因此, 用新鲜溶剂或稀浸出液随时置换药材粉粒周围的浓浸出液, 以提高浸出推动力是控制浸出速率的关键。

浸出操作 • 1 药材品质检查 • （1）药材的来源与品种的鉴定 • 我国药用植物多达5000 余种, 由于各地名称不一, 有些同名异物或同物异名, 加上代用品等, 造成药材品种的复杂情况。因此 , 使用药材前应了解其来源并进行品种鉴定。

1 药材品质检查 • （2）有效成分或总浸出物的测定 • 药材的产地、药用部位、采集季节、植株年龄及炮制方法等对药材的质量也有影响, 其有效成分的含量变化与制剂的质量密切相关。对有效成分已经明确的药材进行化学成分的含量测定。对有效成分尚未明确的药材 , 可测定药材总浸出物量作为参考指标。

1 药材品质检查 • （3）含水量测定 • 药材含水量关系到有效成分的稳定性和各批投料量的准确性，水分大者易发霉变质。 • 药材含水量一般约为9%～16%, 大量生产时应根据药材的组织和成分的特性, 结合实际生产经验, 定出含水量的控制标准。

2 药材的粉碎 • 药材的粉碎目的主要是增加药材的表面积 , 加速药材中有效成分的浸出。粉碎方法 : • ①极性的晶形物质具有相当的脆性, 较易粉碎, 粉碎时一般沿晶体的结合面碎裂成小晶体； • ②非极性的晶形物质, 如棒脑等则缺乏脆性 , 易产生变形, 因此粉碎时通常采用加液粉碎

2 药材的粉碎 • ③非晶形药物, 如树脂、树胶等具有一定的弹性, 粉碎时引起弹性变形, 因而降低粉碎效率，可采用低温粉碎法 • ④容易吸潮的药物应避免在空气中吸潮, 容易风化的药物应避免在干燥空气中失水。 • 由于含有一定量水分( 一般约为9%～16%) 的中草药具有韧性, 难以粉碎, 因此在粉碎前也应依其特性加以适当干燥；

2 药材的粉碎 • ⑤贵重药物及刺激性药物应单独粉碎； • ⑥若处方中某些药物的性质及硬度相似, 则可以混合粉碎； • ⑦含糖类较多的粘性药物, 如熟地、桂圆肉、天冬、麦冬等的粘性大, 吸湿性强, 必须先将处方中其他干燥药物粉碎, 然后取一部分粉未与此类药物掺研, 使成不规则的碎块和颗粒, 在60 ℃以下充分干燥后再粉碎( 俗称串研法)；

2 药材的粉碎 • ⑧含脂肪油较多的药物, 如杏仁、桃仁、苏子、大风子等需先捣成稠糊状, 再与已粉碎的其他药物掺研粉碎( 俗称串油法)； • ⑨药物要求特别细度, 或有刺激性, 毒性较大者, 则宜用湿法粉碎。

影响浸出的因素 • 1 浸出溶剂 • （1）水 • 是最常用的浸出溶剂之一, 它对极性物质 , 如生物碱盐、苷、水溶性有机酸、鞣质、糖类、氨基酸等都有较好溶解性能。 • 一般应用蒸馏水或离子交换纯水。当水质硬度大时 , 会影响上述有效成分的浸出。

（一）浸出溶剂 • （2）乙醇 • 乙醇也是常用溶剂之一, 选用不同比例乙醇与水的混合物作浸出溶剂, 有利于不同成分的浸出。 • 另外 , 乙醇含量在 20% 以上时 , 浸出液具有防腐作用。

（一）浸出溶剂 • （3）可应用浸出辅助剂。 • 如适当用酸, 可以促进生物碱的浸出； • 适当用碱, 可以促进某些有机酸的浸出。 • 溶剂具有适宜的 pH 值也有助于增加制剂中某些成分的稳定性。 • 应用适宜的表面活性剂常能提高浸出溶剂的浸出效能。

2 药材的粉碎粒度 • 扩散面积 S 愈大, 扩散愈快, 因此药材应予粉碎。 • 但过细的粉未并不适于浸出。 • 当用渗漉法时, 粉粒过细溶剂流通阻力增大, 甚至会引起堵塞, 致使浸出困难或降低浸出效率。

3 浸出温度 • 温度升高, 扩散系数D 增大, 扩散速度加快, 有利于加速浸出。 • 一般药材的浸出在溶剂沸点温度下或接近于沸点温度进行比较有利, • 但温度必须控制在药材有效成分不被破坏的范围内。 • 此外, 多数物质的溶解度随温度上升而增加。

4 浓度梯度 • 浓度梯度是指药材块粒组织内的浓溶液与外面周围溶液的浓度差。浓度梯度越大浸出速度越快。 • 在选择浸出工艺与浸出设备时应以能创造最大的浓度梯度为基础。 • 一般连续逆流浸取的平均浓度梯度比一次浸取大些, 浸出效率也较高。 • 应用浸渍法时, 搅拌或浸出液的强制循环等也有助于增加浓度梯度。

5 浸出压力 • 药材组织坚实, 浸出溶剂较难浸润, 提高浸出压力有利于加快浸润过程。 • 加大压力对组织松软、容易润湿药材的浸出则影响不大。 • 当药材组织内充满溶剂之后 , 加大压力对扩散速度则没有什么影响。

6 药材与溶剂相对运动速度 • 在流动介质中进行浸出时药材与溶剂的相对运动速度加快, 使扩散边界层变薄或边界更新加快, 而有利于浸出过程。相对运动速度应适当, 过快时较易增加溶剂的耗用量。

（二）超临界流体浸出原理及其应用 • 1。超临界流体 • 超临界流体(Supercritical Fiuid,SCF) 系指超过气、液两相临界温度和临界压力时的非气、非液流体。 • 在一定温度和压力下物质有三态，即固、液、气。两相互变存在临界点，如液、气两相间。 • 超过临界点，液、气两相差别消失，呈非气、非液流体，可作为提取溶剂。

超临界萃取技术 • 超临界萃取技术是利用超临界流体对药材中天然产物具有特殊溶解性来达到分离提纯的技术。 • 与传统压榨法、水蒸气蒸馏法相比 , 超临界 C02萃取法具有显著优点 , 既避免高温破坏 , 又没有残留溶剂 , 因而在许多天然物质的分离提取方面备受重视。

超临界萃取技术 • 用超临界萃取方法提取分离天然产物时 , • 一般用 C02作为萃取剂 , • 首先将原料装人萃取槽 , 将加压后的超临界 C02送入萃取槽进行萃取 , • 然后在分离槽中通过调节适当的压力、温度、萃取时间、 C02流量四个操作条件 , • 达到分离出高质量的目的产物。

常用基本浸出方法 • （一）浸出方法 • 浸出的基本方法有煎煮法、浸渍法、渗漉法 , 有时为了达到有效成分的有效分离 , 常采用大孔树脂吸附分离技术及超临界萃取技术进行有效成分的精制操作。

1．煎煮法 • 系将药材加水煎煮取汁。其常用制法如下： • 取规定的药材, 切碎或粉碎成粗粉, • 置适宜煎器中, 加水使浸没药材, 浸泡适宜时间后, • 加热至沸, 保持微沸浸出一定时间, • 分离煎出液, 药渣依法煎煮数次，至煎出液味淡薄为止。 • 收集各次煎出液, 离心分离异物或沉降过滤, 浓缩至规定浓度, 再制成规定的制剂。

1．煎煮法 • 煎煮前药材的冷水浸泡一般以不少于20～60min 为宜, 以利于药材的润湿、有效成分的溶解和浸出。 • 药材煎煮时间除中药汤剂曾有时间规定外, 一般每次约煎l～2h 。 • 通常以煎煮2～3 次较为适宜, • 但药材质地坚硬及有效成分难于浸出的药材, 煎煮次数可以酌情增加。

煎煮法适用于有效成分能溶于水, 且对湿、热均较稳定的药材, 除了用于制备汤剂外, 同时也是制备一部分散剂、丸剂、片剂、颗粒剂及注射剂或提取某些有效成分的基本方法之一。 • 用水煎煮时 , 浸出的成分比较复杂 , 除有效成分外 , 杂质也较多。 • 以乙醇为浸出溶剂时, 应采用回流法以免乙醇损失, 同时也有利于安全生产。

第八章 中药制剂