AMINOGLICOZIDE

1. AMINOGLICOZIDE

2. Aminoglicozide • Aminoglicozidele reprezintă, după betalactamine, familia de antibiotice cu cea mai largă utilizare terapeutică;  constituie o clasă aparte de antibiotice cu acţiune importantă asupra bacteriilor Gram-negative. • Sunt antibiotice cu structură heterozidică→ constituite dintr-un aglicon (genină) de care se leagă glicozidic un număr variabil de oze. = sunt denumite şi aminozide sau aminociclitoli. • Utilizarea lor trebuie făcută cu precauţie datorită potenţialului nefrotoxic şi ototoxic pe care îl posedă. • Sunt antibiotice cu acţiune de cele mai multe ori bactericidă  în concentraţii scăzute, toate aminoglicozidele pot fi doar bacteriostatice

3. Aminoglicozide • Primele aminoglicozide descoperite au fost molecule naturale, produse de specii de: • Streptomyces (streptomicina, neomicina kanamicina, tobramicina) sau • Micromonospora (gentamicina, sisomicina). • Pornind de la aminoglicozidele naturale, prin procedee de semisinteză  au fost ulterior concepute molecule: • mai puţin sensibile la inactivarea enzimatică indusă de bacteriile rezistente şi • cu o toxicitate mai redusă Ex. amikacina, netilmicina etc.

4. Aminoglicozide • Proprietǎţi generale • Sunt substanţe hidrosolubile şi mai puţin liposolubile, termostabile şi active la diferite valori ale pH-ului. • Aminoglicozidele sunt destul de stabile→ pentru administrare orală sau parenterală se utilizează sarea sulfat. • Aminoglicozidele sunt mai eficiente asupra microorganismelor care se multiplică rapid, acţionând şi în final distrugând bacteria prin mai multe mecanisme. • Nu au nevoie decât de un contact scurt cu bacteria pentru a o distruge.

5. Aminoglicozide • Mecanism de acţiune • Mecanismul principal de acţiune este prin interferarea sintezei proteice bacteriene. • Pentru a ajunge la ribozomi ele trebuie să treacă prin peretele bacterian, iar apoi prin membrana celulară. • Datorită polaritaţii acestor compuşi este necesară implicarea unui mecanism specializat de transport. • În prima fază este importantă legarea aminoglicozidei de componentele anionice din membrana celulară→ această fază este dependentă de concentraţie.

6. Aminoglicozide • Mecanism de acţiune • Următorii paşi sunt energetico-dependenţi şi implică transportul moleculei polare a aminoglicozidului prin membrana citoplasmatică, urmată de interacţiunea cu ribozomii. • Energia necesară pentru acest transfer este, probabil, potenţialul membranei. • Acest proces este mai eficient când energia necesară este generată prin procese aerobice. • Transportul prin membrana celulară este facilitat de un pH alcalin.

7. Aminoglicozide • Mecanism de acţiune • Locul intracelular de acţiune al aminoglicozidelor este ribozomul, la nivelul subunităţilor 30S, dar şi 50S (se leagă mai ales la prima). • După fixarea ireversibilă de ribozomi, aminoglicozidele perturbă iniţierea sintezei proteice bacteriene (etapa elongării)  inducând o transcripţie eronată a ARN-ului mesager.

8. Aminoglicozide • Cunoscând aceste aspecte ale modului de acţiune se pot trage concluzii importante pentru activitatea clinică: • în primul rând, se va ţine seama de faptul că foarte importantă este concentraţia extracelulară a antibioticului. • eficacitatea acestuia creşte dacă vârful plasmatic sau concentraţia lui în ţesuturi este de 4-8 ori mai ridicată decât CMI (concentraţia minimă inhibitorie). • datorită necesităţii oxigenului în procesul de transport prin membrana celulară, bacteriile anaerobe sunt rezistente, tot aşa cum antibioticul este inactiv în ţesuturile mai puţin oxigenate.

9. Aminoglicozide • Acţiunea lor este bactericidă, deşi nu este încă pe deplin elucidat mecanismul prin care se ajunge la distrugerea bacteriei. • Acţiunea aminoglicozidelor este potenţată de antibioticele betalactamice (peniciline, cefalosporine).  modificările produse de antibioticele betalactamice în peretele celular permit o pătrundere mai uşoară a aminoglicozidelor în bacterie.

10. Aminoglicozide • Clasificare • Aminoglicozidele pot fi clasificate din punct de vedere al structurii chimice, mai exact după natura agliconului, în: • Aminoglicozide cu aglicon streptidinic • Aminoglicozide cu aglicon 2-dezoxistreptaminic

11. Aminoglicozide • Aminoglicozide cu aglicon streptidinic • Streptomicina este un antibiotic natural izolat din culturi de Streptomyces griseus, în prezent obţinându-se prin biosinteză.  datorită caracterului bazic, streptomicina poate forma săruri→ în terapie se utilizează sulfatul de streptomicină. • Dihidrostreptomicina este analogul streptomicinei.  iniţial s-a crezut că dihidrostreptomicina este mai puţin toxică, însă ulterior s-a constatat că efectul ototoxic se instalează lent, dar ireversibil→ motiv pentru care, în prezent, utilizarea sa este recomandată numai pentru aplicaţii locale.

12. Aminoglicozide • Aminoglicozide cu aglicon 2-dezoxistreptaminic • Între aminoglicozidele cu aglicon 2-dezoxistreptaminic apar diferenţe structurale în ceea ce priveşte natura ozelor şi poziţiile de legare ale acestora de aglicon. • neomicine, paromomicine • kanamicine, gentamicine şi analogi

13. Aminoglicozide • Neomicine, paromomicine • Neomicinele reprezintă un ansamblu de aminoglicozide (neomicinele A, B, C) izolate în 1949 din culturi de Streptomyces fradiae, de către Waksman şi Le Chevalier.  toate neomicinele au în structură o componentă comună numită neozamină. • Paromomicinele sunt produşi de fermentare ai Streptomyces rimosus, care produce două paromomicine: I şi II. • structura acestora este foarte asemănătoare cu cea a neomicinelor. • spectrul de activitate antibacteriană este superior neomicinei,dar,la fel ca neomicina,nu se administrează parenteral.

14. Aminoglicozide • Kanamicine, gentamicine şi analogi • Kanamicineleau fost izolate din culturi de Streptomyces kanamicetycus, fiind descoperite în Japonia; dintre cele trei kanamicine (A, B, C), se foloseşte kanamicina A, sub formă de sulfat→ din anul 1957, când a intrat în terapeutică. • Gentamicinele au fost izolate din culturi de Micromonospora purpureea, de către Weinstein, în 1963.  gentamicina utilizată în terapie reprezintă un amestec al mai multor gentamicine (C1, C2, C1A).

15. Aminoglicozide • Analogii structurali ai kanamicinei:tobramicina • au fost obţinuţi pentru a împiedica acţiunea unor enzime inactivatoare, produse de bacterii.  aceasta s-a realizat prin aducerea unor modificări structurale la nivelul moleculei de kanamicină, rezultând analogi mai activi. • Analogii structurali ai gentamicinei: sisomicina, netilmicina • sunt mai stabili la acţiunea dezactivatoare a enzimelor bacteriene, fiind indicaţi în infecţii cu germeni rezistenţi la gentamicină.

16. Aminoglicozide Interesează, mai mult, clasificarea din punctul de vedere al spectrului antibacterian: Aminoglicozide cu spectru îngust  În această grupă sunt incluse streptomicina şi dihidrostreptomicina, care sunt active mai ales asupra bacteriilor gram-negative aerobe. Aminoglicozidele cu spectru larg  Neomicina, framicetina (neomicina B), paromomicina şi kanamicina, au spectru de activitate mai larg decât streptomicina, care mai cuprinde, deseori, şi numeroase bacterii gram-pozitive, la fel ca şi multe bacterii gram-negative.  Gentamicina, tobramicina, amikacina, sisomicina şi netilmicina sunt aminoglicozidele cu spectrul extins care include Pseudomonas aeruginosa.

17. Aminoglicozide • Se mai poate face o clasificare din punct de vedere al modului de obţinere a aminoglicozidelor: • Aminoglicozide din generaţia I • Aminoglicozide din generaţia II • Aminoglicozide din generaţia III • Aminoglicozidele diverse

18. Aminoglicozide • Aminoglicozide din generaţia I În generaţia I intră aminoglicozidele „clasice”, biosintetice, naturale: streptomicina, kanamicina, neomicina, spectinomicina. • După 1965, utilizarea acestor aminoglicozide devine limitată sau chiar, în mare parte, sunt abandonate, datorită: • dezvoltării plurirezistenţei bacteriene, • toxicităţii şi mai ales, • apariţiei antibioticelor moderne, printre care şi aminoglicozidele de generaţia II şi III.

19. Aminoglicozide • Aminoglicozide din generaţia II • În generaţia II sunt incluse preparate biosintetice noi: gentamicina, tobramicina şi sisomicina. • Gentamicina şi tobramicina s-au impus în terapie, având un spectru antibacterian larg, activitate bactericidă superioară, toxicitate mai uşor de controlat. • Sisomicina nu se mai foloseşte la ora actuală, deoarece, prin acilare s-a obţinut netilmicina semisintetică, net superioară, încadrată în generaţia III

20. Aminoglicozide • Aminoglicozide din generaţia III • Din generaţia III fac parte antibiotice obţinute prin semisinteză chimică, prin acilarea unor aminoglicozide biosintetice. • astfel, prin acilarea kanamicinei, au rezultat amikacina, dibekacina şi hebekacina, iar prin acilarea sisomicinei au rezultat netilmicina, episisomicina şi sagamicina. • aceste aminoglicozide au reprezentat un mare progres, →produsele fiind foarte active pe germenii sensibili, mai puţin toxice şi greu inactivate de mecanismele bacteriene de rezistenţă (în special amikacina).

21. Aminoglicozide • Aminoglicozidele diverse • Cu o structură chimică oarecum diferită de aminoglicozidele tipice, apramicina este, însă, destul de asemănătoare pentru a fi inclusă în această grupă. • Structura spectinomicinei este mai puţin obişnuită (de tip pirano-ciclohexano-dioxanică), dar ca mecanism de acţiune şi spectru antimicrobian este foarte apropiată de aminoglicozide.

22. Aminoglicozide • Spectru de acţiune • Streptomicina şi dihidrostreptomicina au un spectru relativ restrâns, iar rezistenţa este foarte răspândită pentru aceste antibiotice. • totuşi, există un număr de stafilococi, chiar unii streptococi şi bacili gram-negativi încă sensibili, printre care tulpini de Actinomyces bovis, Pasteurella spp. E. coli, Salmonella spp., Campylobacter fetus, Leptospira spp. şi Brucella spp. • Mycobacterium tuberculosis, de asemenea,este încă sensibil la streptomicină.

23. Aminoglicozide Spectru de acţiune Neomicina, framicetina şi kanamicina au spectru mai larg decât streptomicina, iar utilizarea lor clinică este îndreptată deseori împotriva speciilor gram-negative ca E. coli, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Acinetobacter spp. În general, noile aminoglicozide, ca gentamicina, tobramicina, amikacina, sisomicina, netilmicina, isepamicina, dibekacina, arbekacina au spectru larg comparativ cu streptomicina şi kanamicina, fiind deseori foarte eficiente împotriva unei varietăţi largi de bacterii aerobe;  sunt active şi asupra Pseudomonas aeruginosa, în special tobramicina.

24. Aminoglicozide Spectru de acţiune Conform unui studiu recent, isepamicina exercită, in vitro, o activitate de 2-4 ori mai mare decât amikacina asupra membrilor familiei Enterobacteriaceae, dar amândouă au activitate similară asupra Pseudomonas aeruginosa. Arbekacina, un aminoglicozid folosit pe scară largă în Japonia, a demonstrat a avea cel mai larg spectru antibacterian.

25. Aminoglicozide Spectru de acţiune Bacteriile anaerobe şi fungii nu sunt sensibili la aminoglicozide, iar streptococii sunt doar moderat sensibili, dacă nu chiar rezistenţi. Spectinomicina este activă împotriva a numeroase tulpini de streptococi, un număr mare de bacterii gram-negative şi Mycoplasma spp.; cele mai multe Chlamydia spp. sunt rezistente la acest antibiotic.

26. Aminoglicozide Spectru de acţiune Apramicina, aprobată în terapia veterinară din 1980, este utilizată pentru ţinerea sub control a infecţiilor produse de germeni gram-negativi, mai ales Esherichia coli şi Salmonella, la viţei şi purcei.  este activă, de asemenea, împotriva Proteus, Klebsiella, Treponema şi Mycoplasma spp. Apramicina este toxică la pisici, în schimb la majoritatea celorlalte specii este considerată sigură (administrarea dozei orală mărită de 3-6 ori rar produce toxicitate).

27. Aminoglicozide • Absorbţie • Aminoglicozidele se absorb nesemnificativ (<10%) din tractul gastro-intestinal. • Nu sunt inactivate de către conţinutul intestinal şi se elimină sub formă activă prin fecale. • De altfel, neomicina, apramicina şi spectinomicina, datorită absorbţiei intestinale foarte reduse se utilizează pentru tratarea infecţiilor locale de la acest nivel, de exemplu determinate de Escherichia coli sau Salmonella. • Totusi, enteritele sau alte modificări patologice pot creşte absorbţia, iar în insuficienţă renală se pot acumula niveluri toxice.

28. Aminoglicozide • Absorbţie • Administrate i.m se absorb aproape complet (>90%disponibilitate), vârful plasmatic fiind atins în aproximativ 30-90 minute. • Absorbţia după injectarea s.c. se poate prelungi, astfel încât concentraţia maximă serică se realizeazǎîntr-un interval de 14-120 minute. • Absorbţia este foarte rapidă atunci când se administrează în cavităţi (intraperitoneal)  după administrarea intraperitoneală, deoarece absorbţia poate fi rapidă, substanţială→ poate determina efecte adverse serioase.

29. Aminoglicozide • Absorbţie • Se pot administra şi i.v. - în bolus sau în perfuzii intermitente sau continue. •  perfuzarea continuă sau administrarea în bolus prezintă un risc mare de toxicitate •  totuşi, perfuziile intermitente, o dată pe zi, sunt mai sigure • Niveluri serice bactericide ale aminoglicozidelor pot fi atinse după infuzii intrauterine repetate, mai ales în endometrite.

30. Aminoglicozide • Distribuţie • După administrarea i.v. distribuţia este completă după o oră. • Datorită polarităţii lor, la pH-ul fiziologic, aminoglicozidele se distribuie în fluidul extracelular •  cu minimă penetrare în majoritatea ţesuturilor, cu excepţia rinichilor (unde se acumulează în cortexul renal) şi în endolimfa urechii interne.

31. Aminoglicozide • Distribuţie • Compartimentul fluidelor extracelulare reprezintă aproximativ 25 % din greutatea totală a organismului. • Volumul acestuia influenţează mult concentraţia aminoglicozidelor. • La rândul său volumul este dependent de mai mulţi factori, ca de exemplu deshidratarea. • Distribuţia volumului aminoglicozidelor poate creşte la animalele cu insuficienţă cardiacă şi la cele cu ascită; nou-născuţii au, şi ei, un compartiment al fluidelor extracelulare mai mare raportat la greutatea lor.

32. Aminoglicozide • Distribuţie • Aminoglicozidele nu se leagă apreciabil la proteinele plasmatice (<20%). • Ating concentraţii terapeutice în lichidul sinovial, pleural şi chiar peritoneal mai ales dacă există o stare inflamatorie. • Totuşi, niveluri plasmatice terapeutice nu se ating în LCR, fluidul ocular, lapte, lichidele intestinale sau în secreţia prostatică. • Concentraţiile în ţesutul fetal şi în lichidul amniotic sunt foarte scăzute la majoritatea speciilor.

33. Aminoglicozide • Metabolism şi excreţie • Antibioticele aminoglicozide se acumulează în ţesutul renal pentru o perioadă foarte lungă de timp,  ceea ce determină restricţii în administrarea lor la speciile ale căror produse şi subproduse intră în consumul uman. • Astfel, gentamicina administrată injectabil, poate fi decelată timp de 1 an!

34. Aminoglicozide • Metabolism şi excreţie • Iniţial a fost sugerată o perioadă de remanenţă de 18 luni după administrarea gentamicinei la bovine → în prezent gentamicina nu este recomandată la această specie. • Purceii pot fi tratati cu gentamicină din a treia zi de viaţă, dar chiar şi în această situaţie, unele ţări au adoptat perioade de remanenţă de 40 de zile.

35. Aminoglicozide • Metabolism şi excreţie • La toate speciile de animale, antibioticele aminoglicozide se elimină nemetabolizate pe cale renală sau prin fecale. • Aminoglicozidele se elimina nemodificate în urină, prin filtrare glomerulară. • Ratele de filtrare glomerulară diferă între specii şi de multe ori sunt mai mici la animalele nou-născute  ceea ce explică sensibilitatea la aminoglicozide a viţeilor nou-născuţi şi a căţeilor.

36. Aminoglicozide • Indicaţii terapeutice • Există mai multe antibiotice aminoglicozide care au fost descoperite şi utilizate în medicina veterinară. • In prezent sunt utilizate, mai frecvent, în medicina veterinară: amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina şi streptomicina. • În ciuda nefrotoxicităţii crescute, aminoglicozidele sunt utilizate în controlul infecţiilor sistemice şi locale datorate bacteriilor aerobe sensibile (în general gram-negative)  deoarece sunt eficiente terapeutic.

37. Aminoglicozide • Indicaţii terapeutice • Este cazul septicemiilor, traheobronşitelor, pneumoniilor, osteoartritelor, infecţiilor tractului gastro-intestinal, urinar, pielii şi rănilor. • Unele sunt folosite local în infecţii ale ochilor sau urechilor. • Perfuzarea intrauterină pentru tratamentul endometritelor este destul de frecventă sau, ocazional, sunt infuzate în glanda mamară pentru tratarea mastitelor

38. Aminoglicozide • Indicaţii terapeutice • Dozele trebuie ajustate în funcţie de necesităţile individuale ale animalelor. • Indicaţiile sunt ca dozele să se reducă în insuficienţa renală, la nou-născuţi, la animalele obeze; • Dozele se vor creşte la pacienţii cu edeme, hidrotorax, ascită dacă funcţia renală nu este afectată. •  kanamicina - nu se utilizează la păsările de la care se obţin ouă pentru consum uman, •  paromomicina -nu se administreazǎ la animalele de la care se obţin lapte sau ouă •  apramicina - nu se foloseşte la bovinele în lactaţie, al căror lapte este destinat consumului uman.

39. Aminoglicozide Gentamicina Este o combinaţie de patru componente produse de către Micromonospora purpure. Structura chimică a gentamicinei

40. Aminoglicozide • Gentamicina • Biodisponibilitatea gentamicinei după inocularea i.m. sau s.c. este de 68% la pisică, 92% la vacă, 87% la cai, 95% la câine, 21% la curcă. • La animalele fără afecţiuni gastro-intestinale (mucoasa este integră), absorbţia gentamicinei administrată oral este de aproape 0%. • Datorită faptului că animalele tinere conţin o cantitate mai mare de lichide extracelulare, distribuţia gentamicinei este mult mai ridicată la acestea comparativ cu animalele adulte. • Eliminarea gentamicinei se face prin urină în proporţie de 91-100%. • Gentamicina se elimină şi prin lapte, indiferent de calea de administrare (i.m. sau s.c).

41. Aminoglicozide • Amikacina • Biodisponibilitatea amikacinei este de 90% după administrarea i.m. şi de 100% după injectarea s.c. • Absorbţia se realizează în 30-60 minute. • Este absorbită de la nivel gastro-intestinal într-o proporţie neglijabilă. • Administrarea i.v. a amikacinei nu determină eliminarea acesteia prin materiile fecale.

42. Aminoglicozide Kanamicina Datorită similitudinilor structurale dintre amikacină şi kanamicină, farmacocinetica acestora este asemănă-toare. Structura chimică a kanamicinei

43. Aminoglicozide • Tobramicina • Este produsă de Streptomyces tenebrarius şi este similară din punct de vedere structural cu kanamicina. • Este rar utilizată în tratamentul câinilor şi pisicilor, deoarece are o eficacitate variabilă împotriva lui Pseudomonas aeruginosa. • După administrarea i.m. sau s.c., biodisponibilitatea tobramicinei poate fi de peste 100%, datorită reziduurilor ce se cumulează în organism. • Absorbţia se realizează în decurs de 30-60 minute.

44. Aminoglicozide • Neomicina • Nu se acumulează în ţesuturile urechii aşa cum se întâmplă cu celelalte antibioticele aminoglicozide. • Este mult mai potentă decât celelalte antibiotice din această grupă. • Nu se utilizează sistemic, fiind folosită în infecţii bacteriene locale. • Datorită faptului că nu se absoarbe din tubul digestiv, neomicina administrată oral poate fi folosită în infecţii gastro-intestinale cu bacterii Gram-negative. • Se elimină prin fecale în formă activă.

45. Aminoglicozide • Dihidrostreptomicina • Deoarece dihidrostreptomicina şi streptomicina sunt asemănătoare structural, se consideră că farmacocinetica acestora este identică. • Timpul de înjumătăţire este de 2,5-4,5 ore la bovine şi de 1,5-9,5 ore la cabaline. • Este utilizată şi în tratamentul bolilor produse de Leptospira interrogans.

46. Aminoglicozide Structura chimică a streptomicinei

47. Aminoglicozide • Propamicina • Este un antibiotic aminoglicozid cu spectru larg de acţiune, produsă de către Streptomyces rimosus varietatea paromomycinus, având activitate antibacteriană atât pentru bacteriile Gram negative cât şi Gram pozitive. • Nu se absoarbe din tubul digestiv şi de aceea poate fi utilizată în tratamentul bolilor bacteriene şi a celor produse de protozoarele intestinale. • Propamicina este activă împotriva următoarelor specii parazitare: Giardia, Leishmania, Entamoeba histolytica şi Balantidium coli. • Este ototoxică, nefrotoxică şi poate determina apariţia cataractei.

48. Aminoglicozide Toxicitate Antibioticele aminoglicozide sunt nefrotoxice şi ototoxice  deoarece aceste ţesuturi conţin cantităţi mari de fosfolipide pentru care aminoglicozidele au afinitate ridicată → realizând concentraţii mult mai mari decât în alte ţesuturi ale organismului.

49. TETRACICLINE

50. Tetracicline • Tetraciclinele au fost izolate pentru prima dată la sfârşitul anilor ’40-’50 din diverse specii de Streptomyces. • Tetraciclinele sunt antibiotice cunoscute şi sub denumirea de cicline având ca structură generală comună= un sistem tetraciclic numit naftacen, care este parţial hidrogenat şi substituit cu diverşi radicali • Reprezentaţii acestui grup diferă structural prin natura substituenţilor R1-R4 influenţează un parametru farmacocinetic important = timpul de înjumătăţire plasmatic Structura generală a tetraciclinelor