PK/PD Applications in Antimicrobial Phamacotherapy

1. PK/PD Applications in Antimicrobial Phamacotherapy

2. วัตถุประสงค์ ทราบว่า Pharmacokinetics มีความสำคัญอย่างไรต่อแบบแผนการให้ยา (Dosage regimen) ทราบตัวแปรทางเภสัชจลนศาสตร์ (Pharmacokinetics Parameters) ที่สำคัญ

3. กลุ่มยาต้านจุลชีพ(ตามสูตรโครงสร้างเคมี)กลุ่มยาต้านจุลชีพ(ตามสูตรโครงสร้างเคมี) 1. Beta – Lactams - Penicillins - Cephalosporins - Carbapenems : imipenem , meropenem - Beta – lactam / Beta – lactamase inhibitors (BLBI s) : :Amoxicillin + Clavulanic acid : Piperacillin + Tazobactam : Cefoperazone + Sulbactam

4. กลุ่มยา Penicillins ใน รพ.อินทร์บุรี

5. กลุ่มยา Cephalosporins ใน รพ.อินทร์บุรี

6. 2. Macrolides - erythromycin - roxithromycin - clarithromycin - azithromycin 3. Aminoglycosides - gentamicin - amikacin - streptomycin 4. Floroquinolone - norfloxacin - ofloxacin - ciprofloxacin กลุ่มยาต้านจุลชีพ(ตามสูตรโครงสร้างเคมี)

7. 5. Lincosamides - lincomycin - clindamycin 6. Tetracyclines - tetracyclines - doxycycline 7. Sulfonamides - sulfadiazine - sulfamethoxazole 8. Polypeptides - polymyxin B - colistin - vancomycin 9. กลุ่มอื่น ๆ เช่น Chloramphenicol กลุ่มยาต้านจุลชีพ(ตามสูตรโครงสร้างเคมี)

8. นิยาม Pharmacokinetics(PK) หมายถึง การเป็นไปของยาเมื่อยาเข้าสู่ร่างกายหรือหมายถึงการที่ร่างกายจัดการกับยาที่ได้รับ Pharmacodymamics (PD) หมายถึง การออกฤทธิ์ของยาต่อร่างกายหรือการที่ยามีผลต่อร่างกาย ซึ่งเกี่ยวข้องทั้งผลทางด้านชีวเคมีและสรีรวิทยาของยา กลไกที่ทำให้เกิดผลทั้งด้านที่พึงประสงค์คือฤทธิ์ในการรักษา และผลที่ไม่พึงประสงค์คืออาการข้างเคียงและพิษของยา

10. PK / PD มีความสำคัญต่อการใช้ยา • เนื่องจากเป็นตัวกำหนดว่ายาจะสามารถกระจายไป ณ. ตำแหน่งที่ออกฤทธิ์ฆ่าเชื้อได้ด้วยความเข้มข้นเพียงพอหรือไม่และจะทำการฆ่าเชื้อได้สูงสุดหรือไม่ • ปัจจุบันเชื้อมีแนวโน้มดื้อยาสูงขึ้น การประยุกต์ใช้ความรู้ทาง PK / PD จึงช่วยให้ยาต้านจุลชีพเดิมที่เชื้อพัฒนาการดื้อยาไปแล้ว สามารถนำกลับมาใช้ได้อีกครั้ง โดยเพิ่มให้มีความเข้มข้นของยา เหนือ MIC ในกระแสเลือดและอวัยวะที่ติดเชื้อ โดยต้องไม่เกิดอาการไม่พึงประสงค์จากการใช้ยา

11. Pharmacokinetics

12. Pharmacokinetic Processes 1. Absorption การดูดซึม 2. Distribution การกระจายตัว 3. Metabolism or Biotransformation การเปลี่ยนแปลงยา 4. Excretion การขจัดยา, ขับยาออก

13. Drug Absorption Pharmacological Activity Site of therapeutic Effect Distribution in to Blood Cells Free Drug in Plasma and Extracellular Fluid Distribution to tissues Site for Side Effects Bound to plasma Proteins Reabsorption Toxicologic Activity Biotransformation to Metabolites Excretory Sites Excretion of Unchanged Drug Excretion of Metabolites Removal

14. 1. Absorption Mechanism of absorption ยาที่ดูดซึมผ่านเยื่อหุ้มเซลล์ (lipid bilayer) ได้ง่ายต้องมีลักษณะดังนี้ High lipid solubility Small size, Non-ionized ยาที่มีคุณสมบัติต่างไปจากนี้ต้องใช้วิธีอื่น

15. ความสำคัญของการดูดซึม ความสำคัญของการดูดซึม Onset = ระยะเวลาตั้งแต่เริ่มให้ยาจนถึงเวลาที่ยาเริ่มออกฤทธิ์ Cmax = ระดับยาในพลาสมาสูงสุด Tmax = ระยะเวลาตั้งแต่เริ่มให้ยาจนถึงเวลาที่ระดับยาในพลาสมาสูงสุด ผลของการรักษา Therapeutic effect

16. Concentration Single Oral Dosing MSC (Maximum safety conc.) Cmax MEC (Minimum effective conc.) Time Onset Tmax Duration

17. Bioavailability, F The rate of absorption and the extent of drug absorbed is available in systemic circulation. สัดส่วนของปริมาณยาที่จะไปออกฤทธิ์ต่อปริมาณยาที่ให้ Value : 0-1 or 0- 100% IV administration: F = 1 or 100%

18. 2.Distribution Blood circulation to site of action Early phase: few minutes to well-perfused organs: heart, liver, renal, brain Late phase: several minutes to hours: muscle, visceral organs, skin, adipose tissue

19. Factors influencing distribution 1)Physicochemical properties of drug Size Lipid solubility 2)Protein binding Plasma protein binding Tissue protein binding 3) Physiologic barrier

20. Physiologic barrier Blood brain barrier (BBB): highly lipophilic เช่น Phenobarbital ละลายในไขมันได้ดี-->เข้า CNS ได้ดี Placental barrier: highly lipophilic, unionized form

23. คุณสมบัติทาง Pharmacokinetic • Absorption (การดูดซึม) - เลือกใช้ยารับประทาน ที่มี bioavailability สูง สำหรับผู้ที่มีการติดเชื้อ ใน บริเวณที่ยาเข้าไปได้น้อย - หลีกเลี่ยงปฏิกิริยาระหว่างยากับอาหาร • Distribution (การกระจายตัว) - เลือกใช้ยาที่จับกับโปรตีนต่ำ เพื่อให้มีประมาณยาอิสระในเลือดสูง - เลือกใช้ยาที่มี Volume of distribution สูงในกรณีต้องการรักษาการติดเชื้อ นอกกระแสเลือด

24. คุณสมบัติทาง Pharmacokinetic • Metabolism (การเปลี่ยนแปลงยา) - เลือกใช้ยาที่ไม่มีปฏิกริยากับยา (Drug Interaction) กับยาที่ผู้ป่วยได้รับ - กรณีหลีกเลี่ยงปฏิกิริยาไม่ได้ ต้องมีการดำเนินการอย่างเหมาะสม • Excretion(การขจัดยาหรือการขับยาออก) - ต้องทราบว่ายาขับออกทางตับ หรือ ไต - ปรับขนาดใช้ยา หรือ ความถี่ ในการใช้ยาให้เหมาะสมกับการทำงานของตับและไต

25. Pharmacodynamics

26. Minimum inhibitor concentration (MIC)

27. คุณสมบัติทาง PK / PD 1. Concentration – dependent Killing activity หมายถึง ความสามารถในการฆ่าเชื้อของยา แปรผันตาม ความเข้มข้นของยา - เข้มข้นมาก ฆ่ามาก ฆ่าเร็ว ตัวอย่างยา Aminoglycosides, Fluoroquinolones Metronidazole , Colistin ค่าพารามิเตอร์:C max / MIC = 10 เท่า

28. คุณสมบัติทาง PK / PD 2. Time-dependent Killing Activity หมายถึง ความสามารถในการฆ่าเชื้อขึ้นอยู่กับระยะเวลาที่ เชื้อสัมผัสยา ณ. ความเข้มข้นที่ยาสูงกว่า MIC ตัวอย่างยา Beta-lactams , Macrolides , Glycopeptides, Clindamycin ค่าพารามิเตอร์T > MIC = 2 – 4 เท่า

29. คุณสมบัติทาง PK / PD การบริหารยากลุ่มนี้มี 2 วิธี 1.ให้ยาวันละ 3-4 ครั้ง โดย drip นาน 15-30 นาที ทุก 6-8 ชั่วโมง 2.ให้ loading doseและตามด้วย continuous infusion dirp - โดยให้ครั้งแรกเพื่อเพิ่มระดับยาในเลือดทันที ให้สูงกว่า MIC4 เท่า แล้ว dirp นาน 3 ชั่วโมง หรือ 24 ชั่วโมง เพื่อรักษาระดับยาในเลือด

30. Pharmacokinetic parameters and Clinical pharmacokinetics 1. Pharmacokinetic parameters • 1) ปริมาตรการกระจาย (Volume of distribution, Vd) • 2) การชำระยา (Clearance, CL) • 3) ค่าครึ่งชีวิตของยา (Half-life, t1/2 ) • 4) ค่าคงที่ในการกำจัดยา (elimination constant, ke)

31. 1) ปริมาตรการกระจาย(Volume of distribution, Vd) • Vd = Dose / Plasma drug concentration (Cp) • คือปริมาตรที่ต้องการให้ยากระจายตัวให้มีความเข้มข้นเท่ากับ ความเข้มข้นของยาใน plasma • Vd มาก ยามีการกระจายตัวออกนอกเส้นเลือดมาก • ขึ้นกับ plasma/ tissue protein binding, affinity of binding • ใช้คำนวณ Loading dose = Target Cp / Vd

32. Volume of distribution Blood Tissue Vd dose Vd = Plasma conc

33. High Protein Binding Blood Tissue Protein binding สูง Vd Vd ต่ำ ยากระจายตัวไป Tissue ได้น้อย

34. Low Protein Binding Tissue Blood Protein binding ต่ำ Vdสูง Vd ยากระจายตัวไป Tissue ได้มาก

35. 2) การชำระยา (Clearance, CL) • ปริมาตรของพลาสมาที่ยาถูกกำจัดออกไป ในหนึ่งหน่วยเวลา หน่วยเป็น ปริมาตร/เวลา • CL = Drug excretion rate / Average plasma drug concentration • แสดงถึง ประสิทธิภาพในการกำจัดยาของร่างกาย • Clearance: Total body clearance, Renal clearance, Non-renal clearance • ใช้คำนวณหา Maintenance dose ได้ • Dosing rate = CL x Target Cp, ss

36. 3) ค่าครึ่งชีวิตของยา (Half-life, t1/2 ) • คือ ระยะเวลาที่ปริมาณยาในร่างกาย หรือความเข้มข้นของยาในพลาสมาลดลงเหลือครึ่งหนึ่งของเดิม • ใช้กำหนดความถี่ในการให้ยา (Dosing interval) ต้องใช้เวลาประมาณ 4-5 t1/2 ระดับยาจึงจะถึง steady state

37. 4) ค่าคงที่ในการกำจัดยา (elimination constant, ke) • สัดส่วนของปริมาณยาที่ถูกกำจัดต่อหนึ่งหน่วย เวลา • มีหน่วยเป็น ส่วนกลับของหน่วยเวลา เช่น hr-1 • มีความสัมพันธ์กับค่าครึ่งชีวิต • t1/2 = 0.693 • ke

38. ช่วงระยะเวลาออกฤทธิ์ (Duration) • ภาวะคงที่หรือทรงตัว (Steady-state) • ขนาดยานำ (Loading dose) • ขนาดยาต่อเนื่อง (Maintenance dose)

39. นิยาม Steady-state • หมายถึง ภาวะที่ระดับยาคงที่ หรือทรงตัวอยู่ในช่วงๆ หนึ่งที่แน่นอนของการให้ยาแบบหยดเข้าทางหลอดเลือดดำอย่างต่อเนื่อง หรือการให้ยาซ้ำหลายๆ ครั้ง

40. นิยาม Loading dose • หมายถึง ขนาดยานำ ที่ทำให้ได้ระดับยาในพลาสมาที่ให้ผลในการรักษาอย่างรวดเร็ว Maintenace dose • หมายถึง ขนาดยาต่อเนื่องเพื่อให้ได้ระดับยาในพลาสมาที่ steady-state อยู่ในช่วงที่ต้องการ หรือให้ผลในการรักษาอย่างต่อเนื่อง

41. Concentration Continuous IV infusion MSC Css MEC Time

42. Concentration Multiple Dosing MSC MEC Steady-state Time

43. หลักการเลือกใช้ ยาต้านจุลชีพ ต้องพิจารณาปัจจัยที่เกี่ยวข้อง 3 ประการ ได้แก่1. เชื้อจุลชีพที่เป็นสาเหตุของโรค2. ยาต้านจุลชีพ3. สภาวะร่างกายของผู้ป่วย

44. หลักการเลือกใช้ ยาต้านจุลชีพ 1.ปัจจัยเกี่ยวกับเชื้อจุลชีพ จำเป็นต้องค้นหาเชื้อที่เป็นต้นเหตุของโรค โรคที่พบบ่อยและอาการไม่รุนแรง แพทย์มักให้การรักษาได้โดยอาศัยการคาดคะเนชนิดของเชื้อตามสถิติที่พบบ่อย

45. หลักการเลือกใช้ ยาต้านจุลชีพ 2.ปัจจัยเกี่ยวกับยาต้านจุลชีพเลือกยาต้านจุลชีพที่มีความไวต่อเชื้อ คำนึงถึง Pharmacokinetics ของยานั้นด้วย ได้แก่ การดูดซึม การกระจายตัว การเปลี่ยนสภาพยา และการขจัดยา นอกจากนี้ยังขึ้นอยู่กับการเลือกวิถีทางให้ยา ขนาดยา ระยะเวลาระหว่างมื้อของยา ระยะเวลาการให้ยาด้วย

46. 3.ปัจจัยเกี่ยวกับเชื้อจุลชีพ3.ปัจจัยเกี่ยวกับเชื้อจุลชีพ 3.1 อายุ ทารก / ผู้สูงอายุ → ตับ / ไต ไม่สมบูรณ์ 3.2 สตรีมีครรภ์และให้นมบุตร * ห้ามใช้ Sulfonamide และtetracycline ในผู้ที่ตั้งครรภ์ เกิน 4 เดือน * Sulfonamide ขับออกทางน้ำนม ทำให้เกิดเม็ดเลือดแดงแตกในทารกขาด G6PD หลักการเลือกใช้ ยาต้านจุลชีพ

47. 3.3 พันธุกรรม ผู้ป่วย G6PD ถ้าใช้ยาต้านจุลชีพที่เป็นสารออกซิไดซ์ เช่น Chloramphenicol , Sulfonamide , Primaquin จะทำให้เม็ดเลือดแดงแตก 3.4 กลไกการป้องกันตัว เช่น ระบบภูมิคุ้มกัน 3.5 บริเวณที่มีการติดเชื้อ อาจมีปัจจัยทำให้การออกฤทธิ์ลดลง เช่น หนอง เศษเซลล์ที่ตาย Fibrin และ Protein จะจับกับยาบางชนิด เช่น Sulfonamide , Vancomycin ทำให้ฤทธิ์ของยาลดลง หลักการเลือกใช้ ยาต้านจุลชีพ

48. 3.6 โรคอื่น ๆ เช่น - ผู้ป่วยวิกฤต - ผู้ป่วยที่มีภาวะตับแข็ง - ผู้ป่วยที่มีน้ำหนักเกินหรืออ้วน หลักการเลือกใช้ ยาต้านจุลชีพ

49. สวัสดีค่ะ