טיפול עם נוגדי טסיות ד"ר ראובן מוזס רחל

1. טיפול עם נוגדי טסיות ד"ר ראובן מוזס רחל

2. ב- 1984 הופיע במדור הרפואה של השבועון “Newsweek” מאמר תחת הכותרת : One Aspirin a-day, will keep the devil away אימרה כ"כ אמריקאית באופיה: אופטימית, מתחרזת יפה ומתיחסת לבריאות הציבור בגישה של טיפול מקדים. • האימרה "אספירין אחד ליום" ---> פשטנית וכוללנית מדי.

3. כדור אספירין ליום , למי? • כל חולה שעבר התקף לב • חולה סכרתי מבוגר • בחולים עם מחלת עורקים כלילית, PVD, CVA או חולה שעבר TIA • מבוגרים עם תסמונת מטבולית (השמנה, יל"ד היפרכולסטרולמיה ו- glucose intolerance ) • אנשים בריאים עם סיכון של 3% ומעלה לפתח מחלת לב ב-5 השנים הקרובות

4. אספירין • התרופה הנצרכת ביותר בעולם • מדי שנה בולעים בארה"ב 30 מיליארד טבליות אספירין • כל אמריקני צורך בממוצע כ 110 טבליות בשנה • ניל ארמסטרונג במסעו ההיסטורי לירח הפקיד בסמוך לדגל האמריקאי טבליה אחת של אספירין שנבחרה לייצג את פירות המחקר והעשייה הרפואית בכוכב הארץ

5. קצת היסטוריה.... • ציורים של שיח הערבה התגלו בחפירות בארם נהריים על כלי חרס ששימשו לחומרי מרפא. • במגילות קלף הוזכר שהחומר המופק מצמת הערבה הלבנה (Salix alba) הוא בעל סגולות של ריפוי כאב ראש. • הרופא היפוקרטס (377-460 לפני הספירה) המליץ על לעיסת עלי צמח הערבה ליולדות להקל את צירי הלידה. • במאה ה-2 הרופא הרומי הגדול גלניוס השתמש בתמצית הצמח להפגת כאבים. • באנגליה של המאה ה-18 שימשה התמצית להקל תסמיני מלריה בעיקר להפחתת החום.

6. בשנת 1828 הפיק לראשונה הגרמני Buchner את החומר סליצין מקליפת הצמח. • ב-1859 כימאי גרמני בשם Kolbe סינטז לראשונה חומצה סליצילית ומלח הנתרן שלה. • בשנת 1876 הכירה הקהילה הרפואית בתכונות הרפואיות המשמעותיות של החומצה הסליצילית והחומר אומץ כבעל זכויות נוגדות דלקת, מפחית חום ומשכך כאבים. • בשנת 1897 סינטז הופמן תחת הכימאי היהודי Eichengrun במעבדות Bayer את נגזרת האצטיל של החומצה הסליצילית ----> יצור האספירין ב 1899

7. מסלול הציקלו- אוקסיגנזה Archidonic acid Aspirin COX Thromboxane A2

8. TX A2 נוצר בעיקר ע"י הטסיות ופעולתו מעודדת הדבקות של הטסיות וכן מכווצת שריר חלק בדופן כלי הדם. TX A2 תורם נכבד לקרשיות ולהיצרות כ"ד

9. עיכוב אנזים ה COX ועיכוב ה TX A2 מתרחש במח העצם במגקריוציטים • השפעת האספירין כ 10 ימים ( אורך חיי הטסיות) • ספציפיות של אספירין על עיכוב אנזים ה COX והשפעה מועטה על מסלולים אחרים של שיפעול הטסיות (מסלולים המושרים ע"י תרומבין, קולגן אדרנלין ו- ADP)

10. אספירין-תופעות לוואי • אספירין גורם לעיכוב COX1 במערכת העיכול ולכן יכול לגרום לצרבת עד כיב פפטי ודימום ממערכת העיכול. • דימום מחוץ למערכת העיכול (stroke כתוצאה מדימום מוחי) • רגישות יתר של העור עד הופעת פורפורה • צילצולים באוזניים • Aspirin triad

11. Aspirin triad • ב 5-10% מהחולים האסמטיים יש: • היפרסנסיטיביות ל ASA • רינוסינוסיטיס כרונית • פוליפים נזליים

12. היפרסנסיטיביות לאספירין • התגובה ההיפרסנסיטיבית כנראה לא אימונולוגית, כנראה מיוחסת לעיכוב הציקלואוקסיגנאז ע"י האספירין. • שכיחות סינוסיטים (רדיוגרפית) באסמטים עם היפרסנסיטיביות לאספירין יכולה להגיע עד 96.2% ושכיחות פוליפים נזליים כ 70.8% בהשוואה ל 6.7% באוכלוסיה אסמטית כללית.

13. לתת קבוצה בחולים עם היפרסנסיטיביות לאספירין יש תגובה יחודית ב URT אין להם אסטמה אך יש להם קליניקה של מחלה אפית (hypertrophic rhinosinusitis) בדומה לזו הניצפית ב Aspirin triad

14. נגזרות Thienopyridine Ticlopidine = Ticlidil Clopidogrel= Plavix • חוסמות את שיפעול האגרגציה של טסיות הדם ע"י ADP בכך שהן נקשרות באופן בלתי הפיך לקולטני ADP ע"פ הטסיות ---> באופן זה נמנע שפעול קומפלקס קולטני גליקופרוטאין IIb/IIIa אליהם נקשר פיברינוגן כחלק מתהליך הקרישה. • מנגנון עיכוב זה אינו תלוי בפילות האנזים COX • תרופות אלו אף מפריעות לפעילות הטסיות להגיב לתרומבין לקולגן ולפקטור von-Willebrand כולם גורמי קרישה חשובים

15. שיא פעילות תרופות אלו על הטסיות מגיע מספר ימים לאחר התחלת נטילת התרופה.

16. תופעות לוואי • דימומים (ממערכת העיכול , שתן או דימומים מוחיים) • דיכוי מח עצם עד נוטרופניה וטרומבוציטופניה (פחות עם פלביקס)

17. בניסוי אקראי פרוספקטיבי בו הושוותה נטילה של 75 מ"ג פלביקס מול 325 מ"ג אספירין לצורך מניעה משנית של אירועי פקקת נמצא שפלביקס היה בעל יתרון זעיר ביותר בגרימת דימום ממערכת העיכול לעומת אספירין ( 0.5% לעומת 0.7% בהתאמה)

18. NEJM 2005 • קבוצה של 320 חולים עם רקע של דימום מושרה ע"י אספירין במערכת העיכול העליונה. לאחר שטופלו ונרפאו מן הכיבים וללא עדות ל HP חולקו המטופלים לשתי קבוצות. קבוצה אחת טופלה ב 75 מ"ג פלביקס, והשניה ב 80 מ"ג אספירין + אומפרזול 20 מ"ג פעמיים ביום. שתי הקבוצות טופלו 12 חודשים ובמהלך תקופה זו ובסופה נבחנו מספר פקטורים

19. במהלך שנת הניסוי הופיעו ב- 13 חולים מטופלים בפלביקס כיבים מדממים לעומת חולה אחד בקבוצת האספירין+PPI (8.6% לעומת 0.7% ) • ל-3 חולים מקבוצת הפלביקס היה דימום מחוץ למערכת העיכול (לשניים דימום מוחי ולאחד דימום חריף בשתן) מה שחייב בחולים אלו אישפוז וטיפול עם עירויי דם לפי הצורך. לציין שלא היו דימומים מחוץ למערכת העיכול בקבוצת האספירין

20. מבין 12 החולים שנפטרו במהלך הניסוי מסיבות כגון אוטם, אס"ל, דימום תוך גולגולתי או ספסיס 8 היו מקבוצת הפלביקס לעומת 4 מקבוצת האספירין

21. אספירין מול פלביקס • זול וזמין יותר, אינו מצריך אישור מיוחד בקופ"ח • פחות דימומים מחוץ למערכת העיכול

22. Dipyridamole קרדוקסין • משמשת כנוגדת אגרגציה של טסיות במנותחי חזה ולטיפול מונע בחולים עם תעוקת חזה. • מעכבת את ADP וכן PDE ובכך מונע אגרגציה של טסיות . • השפעתו קיצרת טווח • דיפירידמול מאריך את תוחלת החיים של הטסיות , הקצרה יותר בחולים עם פגיעה מסתמית

23. חוסמי הרצפטור IIb/IIIa • הרצפטור גליקופרוטאין IIb/IIIa הוא השכיח ביותר על ממברנת הטסיות , כאשר נקשרים חומרים כ- ADP על הרצפטור נוצרים קשרי צילוב בינו לבין רצפטורים שונים והם משתתפים בשלבי האגרגציה של הטסיות. • הזלפת abciximab (מעכב רצפטור זה) לתוך הוריד גורמת לעיכוב של 90% באגרגצית הטסיות תוך שעתיים, ותיפקוד הטסיות מתאושש תוך יומיים • תופעת הלוואי העיקרית היא דימומים ( אין להשתמש במקביל עם נוגדי קרישה אחרים)

24. Eptifibatide פפטיד מעגלי המורכב מ 8 חומצות אמינו דומה במבנהו לאיזור בפיברינוגן המגיב עם הגליקופרוטאין ובכך נחסם הרצפטור. • ניסויים קלינים בנטילה פומית של מעכבי הרצפטור הגליקופרוטאיני אכזבו.... ללא השפעה חיובית