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F. Lunel CVV 2009

Prise en charge de l’hépatite chronique B en 2009 Recommandations EASL et AASLD (J Hepatol, GCB, Hepatology 2009). F. Lunel CVV 2009. Hépatite chronique B. Définition Ag HBs + > 6 mois Ag HBe + ou – ADN VHB >20 000 UI/ml (Hbe +), >2000 (Hbe-)

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  1. Prise en charge de l’hépatite chronique B en 2009 Recommandations EASL et AASLD (J Hepatol, GCB, Hepatology 2009) F. Lunel CVV 2009

  2. Hépatite chronique B Définition Ag HBs + > 6 mois Ag HBe + ou – ADN VHB >20 000 UI/ml (Hbe +), >2000 (Hbe-) Transaminases élevées de façon persistante ou intermittente PBH: lésions variables (score nécro-inflammatoire) Evolution en 4 à 5 phases Lok, Hepatology 2001

  3. Infection occulte : AgHBs -, ADN +

  4. IMMUNOTOLERANCEAgHBe+ Titre g/ml UI 9 6 3 2000 HBV DNA Sérum Log IgM anti-HBc 30 ALAT Temps • Immunotolérance • Multiplication virale active • Contagiosité maximale • absence d ’anomalies hépatiques ou lésions minimes

  5. IMMUNOELIMINATION : Hépatite chronique active Ag Hbe + et ADN VHB + ALAT élevées Activité Fibrose/cirrhose Evolution : Clairance Ag HBe Séroconversion anti HBe Mutant pré C Séro-réversion

  6. IMMUNOELIMINATION : PHASE CONTINUE+séroconversion e Titre g/ml UI 9 5 4 3 2000 Log 200 Sérum HBV DNA IgM anti-HBc ALAT 30 Temps Foie Ag HBc (immunohistochimie) noyau cytoplasme noyau + cytoplasme + HCA - - - temps

  7. IMMUNOELIMINATION : PHASE INTERMITTENTE+séroconversion e Titre g/ml UI 9 5 4 3 2000 HBV DNA IgM anti-HBc ALAT Sérum Log 30 Ag HBc (immunohistochimie) noyau cytoplasme noyau + cytoplasme +/- HCL ou HCP - - - Foie temps

  8. Mutants pré C • Décrits pour la première fois en 1981 en Italie (Bonino); plus fréquents dans certaines régions • Pourtour méditerranéen • Asie du Sud Est • Étude multicentrique en cours en France • Pb sélectionnés par la réponse immune au moment de la clairance de l’AgHBe • Mutation au niveau du codon 1896 - absence de synthèse de l ’Ag HBe, sujets Ac anti-HBe + • Maladie plus sévère ? • Niveau de réplication plus faible (4 à 5 Log UI/ml)

  9. Gène préC/C 1 promoteur, 2 codons d’initiation (1814, 1901), 2 Ag (HBe, HBc) Mutation G1896A: apparition d’un codon stop Synthèse de l’ARNm codant l’Ag HBe impossible

  10. Porteur « inactif » Définition Ag HBs + > 6 mois Ag HBe – et Ac HBe+ ADN VHB <2000 UI/ml Transaminases normales de façon persistante PBH: lésions minimes (score nécro-inflammatoire<4) Lok, Hepatology 2009

  11. INFECTION LATENTE : PORTAGE INACTIFAnti HBe Titre g/ml UI 9 6 3 2000 Sérum Log HBV DNA IgM anti-HBc ALAT 30 Temps

  12. Porteur « inactif» Évolution en règle bénigne 4 risques théoriques réactivation virale: risque faible lié à la persistance d’une multiplication virale à minima (PCR) Surinfection delta: toxicomanes++ Carcinome hépatocellulaire: risque très faible Contagiosité: risque potentiel mais très faible

  13. Réactivation Définition Réapparition de lésions nécrotico inflammatoires en général chez un porteur inactif 20 à 50 % après chimiothérapie ou immunosuppression ou antiTNFalpha Mortalité sans traitement : 30% YEO W et al .Hepatology , 2006, 43, 209-20 JANG JW et al .Hepatology , 2006 ,43, 233-40

  14. Histoire naturelle de l’hépatite B – EASL 2009 Guérison 5% n-nés 90% adultes Infection aigue Infection chronique Hépatite chronique Virus sauvage HBeAg+ Mutant pré-core HBeAg- Cirrhose Carcinome hépatocellulaire Tolérance immune Porteur inactif Réactivation 30-50 ans

  15. 25-year survival rates in untreated CHB 100 Inactive CHB 80 HBeAg-/HBV DNA+or HBeAg reversion 60 Survival probability 40 HBeAg+ persistence 20 0 0 5 10 15 20 25 Time (years) Fattovich et al. Gut 2008

  16. Profil évolutif de l’hépatite chronique B VHBsauvage VHB mutant

  17. Les 10 questions posées au panel d’experts EASL Comment évaluer la maladie hépatique avant le traitement ? Quels sont les buts et les objectifs du traitement Quelle est la définition de la réponse à un traitement? Quelle est l’approche optimale du traitement de premier intention ? Quelles sont les critères prédictifs d’une réponse ? Quelle est la définition de la résistance au traitement et comment la prendre en charge ? Comment suivre le traitement ? Quand arrêter un traitement ? Comment traiter les populations particulières ? Quelques sont les points non- résolus ?

  18. Comment évaluer la maladie hépatique avant le traitement ? Biochimie: Transaminases ASAT et ALAT, GGT, phosphatases alcalines, TP Albumine NFS plaquettes Ag HBe Echographie hépatique

  19. ADN du Virus B PCR quantitative en temps réél À exprimer en UI/ml Toujours le même test

  20. PBH Staging Activité nécroticoinflammatoire Fibrose Autre cause d’hépatopathie Indiquée si ALAT  ou ADN VHB >2000 IU/ml SAUF : cirrhose Traitement indiqué quelque soit l’histologie

  21. Tests non invasifs de fibrose Utilisation de marqueurs non invasifs (tests sanguin, fibroscan) : intéressant pour compléter ou éviter une PBH Fibromètre, fibrotest validés dans l’hépatite B Variable continue (0-1) pb intéressant dans le suivi de patient non traité

  22. Evaluation des patients avec infection chronique par le VHB Evaluation initiale • Examen physique et antécédents • Antécédents familiaux de maladie du foie, CHC • Tests de laboratoire pour évaluer la maladie du foie – numérations sanguines complètes avec plaquettes, panel hépatique et temps prothrombine • Tests de réplication du VHB – AgHBe/anti-HBe, ADN VHB • Tests pour exclure des co-infections virales – VHC, VHD (chez les personnes de pays où l’infection par le VHD est courante et chez ceux avec des antécédents d’injection de drogues) et VIH chez ceux à risque • Tests pour dépister CHC (AFP) et, chez les patients à haut risque échographie • Considérer la biopsie du foie pour classer et évaluer la maladie du foie – chez les patients qui ont répondu aux critères d’hépatite chronique AASLD

  23. Buts du traitement del’hépatite B chronique Améliorer la qualité de vie et la survie en diminuant le risque de progression vers la cirrhose, le CHC, l’insuffisance hépatique en Réduisantau maximum le taux d’ADN du VHB, dans l’idéal au-dessous du seuil de détection (10-15 UI/ml), ce qui réduit l’activité histologique Mais le virus B ne peut complètement être éradiqué en raison du ccc DNA Chez les patients AgHBe positif et AgHBe négatif But idéal = négativation de l’AgHBsA défaut :ADN VHB indétectable Chez les patients AgHBe positifsBut satisfaisant =séroconversionHBeA défaut :ADN VHB indétectable

  24. Objectifs du traitement

  25. Définitions de la réponse au traitement Non réponse primaire INF α et NUC : définie comme une décroissance <1 log10 UI/ml de l’ADN VHB après 3 mois de traitement par rapport à la valeur initiale Réponse virologique INF α : définie comme une concentration d'ADN VHB < 2000 UI/ml à 24 sem de traitement Analogues : définie comme une concentration d’ADN VHB non détectable après 48 sem de traitement

  26. Définitions de la réponse au traitement Réponse virologique partielle Analogues : définie comme unediminution de l’ADN VHB > 1 log10 UI/ml, mais non jusqu’à une valeur indétectable Modifier le traitement après 24 semaines pour lamivudine et telbivudine Modifier le traitement après 48 semaines pour produits hautement puissants, entécavir, et ténofovir Echappement virologique / biochimique Analogues : définie comme uneaugmentation confirmée de l'ADN VHB > 1 log10 UI/ml au dessus du nadir (plus basse valeur sous traitement) , après une période de réponse virologique ou ALAT > ULNM après normalisation Rebond virologique Augmentation de l’ADN VHB > 20000 UI/ml ou > valeur prétraitt après une période de réponse virologique

  27. Types de réponses <1log Log ADN HBV non réponse réponse non optimale Partielle + <2000 UI/ml Insuffisante > 20000 Échappement > 1log seuil réponse complète Mois 3 6 Keeffe EB et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:890-7

  28. Indication des traitementsIdentique pour AgHBe positif et AgHBe négatif ADN VHB > 2000 UI/ml ou 3,3 log UI (environ 10 000 copies/ml ou 4 log copies) Et/ou ALAT > LSN Et PBH ou marqueurs non invasifs quand validés :  A2 ou  F2 (Métavir)

  29. Critères d’indication de traitementAg HBe + ou -

  30. En résumé AgHBe (+) et AgHBe (-) ADN VHB > 2 000 UI/ml; ou ALAT > LSN; et avec atteintes modérées à sévères à la biopsie hépatique(ou selon marqueurs non invasifs) ADN VHB < 2 000 UI/ml; ALAT < 2 x LSN; Histologie peu sévère Traiter Suivi régulier • Traitement préférentiel: • Interféron pégylé(sauf si cirrhose décompensée) • Ténofovir • Entécavir LSN d’ALAT non définie

  31. AASLD Management of Chronic HBV Infection* HBsAg+ HBeAg Positive ALT < 1 X ULN ALT 1-2 X ULN ALT > 2 X ULN Q 3 mo ALT Q 6 mo HBeAg Consider biopsy if persistent or age >40, treatt as needed Q 1-3 mo ALT, HBeAg Treat if persistent Liver bx optional Immediate Treatt if jaundice or decompensated Q 3-6 mo ALT Q 6-12 mo HBeAg * HCC surveillance if indicated

  32. AASLD Management of Chronic HBV Infection* HBsAg+ HBeAg Negative ALT ≥ 2X ULN HBV DNA ≥ 20,000 IU/ml ALT 1-2 X ULN HBV DNA 2,000-20,000 IU/ml ALT < 1X ULN HBV DNA <2,000 IU/ml Treat if persistent, Liver biopsy optional Q 3 mo ALT X 3, Then Q 6-12 mo If ALT still <1X ULN Q 3 mo ALT & HBV DNA Consider biopsy if persistent treatt as needed * HCC surveillance if indicated

  33. Quand traiter ? HBeAg Anti-HBe HBV DNA ALT InactiveCHB Reactivation HBeAg –ve CHB Immunetolerant Immune clearanceHBeAg +ve CHB Lok et al. Arch Intern Med 2006

  34. Les options thérapeutiques 7 molécules commercialisées à ce jour Interféron α remplacé aujourd’hui par l’Interféron Pégylé α lamivudine adéfovir dipivoxil Entecavir Telbivudine (AMM USA + Suisse) Ténofovir, Emtricitabine Des molécules en développement

  35. PUISSANCE DE LA DROGUE ET BARRIERE GENETIQUE Puissance Analogues nucléosidiques Analogues nucléotidiques ETV TDF LdT 3TC FTC ADF Barrière génétique du virus

  36. Résultats Ag Hbe +

  37. Résultats Ag Hbe -

  38. Interferon Facteurs prédictifs de séroconversion e, patient AgHBe +

  39. Interféron Facteurs prédictifs de réponse virologique Ag HBe -

  40. Influence du taux d’ADN VHB avant traitement sur la réponse combinée* IFN-2a 4.5 MIU x3/sem PEGASYS 44% 21% 15% Réponse (%) 13% 8% 0% n=13 n=27 n=34 n=97 n=3 n=15 5 – <8.5 8.5 – <11 11 Log10 HBV DNA *Perte de l’AgHbe, ADN VHB < 500,000 copies/ml, normalisation des ALAT

  41. Cinétique ADN VHB sous Pegasyset séroconversion HBe 12 Traitement Suivi 10 Pas de séroconversion HBe à S72(n = 184) 8 ADN VHB moyen (log10 cp/ml) -3,8 log10 cp/ml 6 Séroconversion HBe à S72(n = 87) 4 10 000 cp/ml -5,84 log10 cp/ml 2,30 log10 cp/ml 2 Séroconversion HBe et HBs à S72(n = 8) Période de Survenue séroconversion HBe 33 % 29 % 38 % 0 0 12 24 36 48 60 72 Semaine Cinétique de l’ADN VHB sous Pegasys en monothérapie En fonction de la séroconversion HBe et HBs EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49

  42. Influence du taux d’ALAT avant traitement sur la réponse combinée * IFN 4.5 MIU 3 fois/sem PEGASYS 29% 27% 25% 22% Réponse* (%) 11% 7% n=9 n=22 n=29 n=77 n=12 n=42 0 – <2 x LSN 2 – <5 x LSN 5 x LSN *Perte de l’AgHbe, ADN VHB < 500,000 copies/ml, normalisation des ALAT

  43. La négativation de L’Ag HBe dépend du GENOTYPE VIRAL Etude de Janssen avec Peg 2b 47% P=0,01 44% 28% 25% Gén A Gén B Gén C Gén D Janssen, Lancet 2005;365:123-129

  44. Génotype du VHB Une meilleure réponse à l'interféron alpha a été rapportée pour les génotypes A et B du VHB par rapport aux génotypes C et D mais le génotype seul n’est pas un élément suffisant pour recommander l’interféron Pas d’influence du génotype pour la réponse aux analogues

  45. Analogues Facteurs prédictifs de séroconversion e, patient AgHBe +

  46. Analogues Facteurs prédictifs chez Ag HBe -

  47. TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE BDEUX STRATEGIES • INTERFERON • ANALOGUES Action antivirale Action antivirale et immunomodulatrice Durée limitée Durée indéfinie RÉPONSE PROLONGÉE RÉPONSE MAINTENUE Perte de l’Ag HBs non négligeable Perte de l’Ag HBs faible Pas de résistance Résistance avec perte du bénéfice ttt Constitution de réservoirs de virus multirésistants Rôle du génotype Pas de Rôle du génotype Tolérance médiocre Tolérance bonne

  48. Incidence cumulée de résistance du VHB chez des patients non traités auparavant 0% 0%* Ces essais ont été menés dans des populations différentes avec des critères de non inclusion différents et des critères d ’évaluations* les données à 96 semaines présentées à l’AASLD 2008

  49. Treatment costs for PEGASYS vs NAs 40,000 30,000 NAs PEGASYS Cumulative costs of treatment (US$) 20,000 10,000 Years 1 2 3 4 Source: Costs of Antiviral Therapy of Chronic Hepatitis B,” an abstract by John B. Wong, M.D., Tufts New England Medical Center, Boston, MA presented at the NIH Meeting; Management of Hepatitis B on April 7, 2006

  50. Effet immunomodulateur de Pegasys : augmentation de la perte de l’AgHBs après l’arrêt du traitement Patients avec perte de l’AgHBs (%) PEGASYS ± Lamivudine (n=230) 12% 12 11% 10 9% 8 6% 6 5% 4% 4 2 0 0,5 1 2 3 4 5 * Années après la fin du traitement dernières observations reportées* Marcellin et al. EASL 2009

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