Statistične metode v raziskavah bioekvivalence zdravil

1. Statistične metode v raziskavah bioekvivalence zdravil Iztok Grabnar Fakulteta za farmacijo

2. Raziskave biološke uporabnosti in bioekvivalence “The cutting edge of biomedical sciences” Znanstveni pogled: Interdisciplinaren značaj - Klinične discipline, kemijska in biokemijska analitika, farmacevtske znanosti (farmacevtska tehnologija, biofarmacija, farmakokinetika, farmakometrika) Družbeni pogled: Udeleženi so - pacient, zdravnik (predpisovanje zdravil), farmacevt (izdaja zdravil), farmacevtska industrija, raziskovalne in regulatorne ustanove)

3. Vloga raziskav bioekvivalence • IND/NDA • ANDA • Razvoj zdravila po registraciji (SUPAC)

4. Dokumenti • FDA • Code of Federal Regulations Title 21 Part 320 • Guidance for industry - Bioavailability and bioequivalence for orally administered drug products- General considerations • Guidance for industry - Statistical approaches to establishing bioequivalence • EMEA • Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence

5. Definicije • Biološka uporabnost Biovailability means the rate and extent to which the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action. • Bioekvivalenca Absence of significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives becomes available at the site of drug action when administered at the same molar dose under similar conditions in an appropriately designed study. • Terapevtska ekvivalenca A medicinal product is therapeutically equivalent with another product if it contains the same active substance or therapeutic moiety and, clinically, shows the same efficacy and safety as that product, whose efficacy and safety has been established.

6. Terapevtska ekvivalenca • EMEA • A medicinal product is therapeutically equivalent with another product if it contains the same active substance or therapeutic moiety and, clinically, shows the same efficacy and safety as that product, whose efficacy and safety has been established. • FDA • Drug products are considered to be therapeutic equivalents only if they are pharmaceutical equivalents and if they can be expected to have the same clinical effect and safety profile when administered to patients under the conditions specified in the labeling.

7. Dokaz bioekvivalence • Farmakokinetična raziskava • Farmakodinamična raziskava • Klinična raziskava • In Vitro raziskava

8. Testno in referenčno zdravilo Referenčno zdravilo Klinično dokazana učinkovitost in varnost

11. Parametri biološke uporabnosti • AUCt, AUCinf, AUC72, Cmax, tmax, Aet, Aeinf, Cmax/AUC, MRT • AUCT, Cmax, Cmin, PTF

12. Hitrost absorpcije • Drug exposure (FDA) • Early drug exposure (površina pod plazemsko koncentracijsko krivuljo od 0 do mediane tmax za referenčno zdravilo) • Peak (Cmax) • Total (AUCinf, AUCt)

13. Pristop dokazovanja bioekvivalence • Bioekvivalenčni kriterij • Interval zaupanja • Limita bioekvivalence 0.8 1.25

14. Protokolraziskave bioekvivalence

15. Načrt raziskave • Vrsta raziskave • eno ali več testnih zdravil • en odmerek ali več - stacionarno stanje • na tešče ali s hrano • Eksperimentalni načrt • Vzporedni (parallel) ali navzkrižni (crossover) • Ponovljena navzkrižna raziskava

16. Paralelni in navzkrižni eksperimentalni načrt Testno zdravilo RANDOMIZACIJA Skupina 1 Testne osebe Referenčno zdravilo Skupina 2 Perioda 1 Perioda 2 RANDOMIZACIJA Testno zdravilo Referenčno zdravilo Sekvenca 1 Testne osebe Referenčno zdravilo Testno zdravilo Sekvenca 2

17. Navzkrižni eksperimentalni načrt • Sekvenca - g (TR ali RT) • Perioda - p (1 ali 2) • Zdravilo - t (T ali R) • g × p navzkrižni eksperimentalni načrt • Doba izpiranja in preneseni učinek

18. Navzkrižni eksperimentalni načrt • Vsak osebek dobi testno in referenčno zdravilo • Vsak osebek je sam sebi kontrola - odstranimo vpliv interindividualne variabilnosti • Z ustrezno randomizacijo osebkov v sekvence dobimo najboljšo oceno za razliko v biološki uporabosti

19. Ponovljeni navzkrižni eksperimentalni načrt

20. Kateri eksperimentalni načrt je najprimernejši? • Lastnosti učinkovine • Namen raziskave • Število razpoložljivih prostovoljcev • Inter in intraindividualna variabilnost • Trajanje raziskave (maksimalno število period) • Verjetnost, da prostovoljec ne konča raziskave

21. Statistični model • Yijk farmakokinetični parameter pri osebku i, v sekvenci k in periodi j • celokupna aritmetična sredina Gk vpliv sekvence k (k=1,…,g) SGj = 0 • Sik vpliv osebka i v sekvenci k (k=1,…,g) - interindividualna variabilnost: N(0,ss2) • Pj vpliv periode j (j=1,…,p) SPj = 0 • F(j,k)vpliv zdravila v periodi j in sekvenci k SF(j,k) = 0 • C(j-1,k) vpliv “carryover” učinka prvega reda za zdravilo v sekvenci k s periodo j-1 C(0,k) = 0 in SC(j-1,k) = 0 • eijk nepojasnjena varianca - intraindividualna variabilnost: • N(0,st2) t = 1,…,l

22. j = 1,…,p in k = 1,…,g (g × p - 1) prostostnih stopenj (g × p - 1) = (g - 1)+(p - 1)+(g - 1)(p - 1) Vpliv sekvence Vpliv interakcije med periodo in sekvenco = Vpliv zdravila (T ali R) + “carryover” Vpliv periode

23. 2 × 2 navzkrižni eksperimentalni načrt Št. prostostnih stopenj je 3: 1 perioda, 1 sekvenca, 1 njuna interakcija.

25. ANOVA

26. Interval zaupanja 90 % interval zaupanja: QL, QU - limiti bioekvivalence

27. Dvojni Schuirmannov enostranski t-test

28. Primer

29. ANOVA “carryover” učinek

30. ANOVA interval zaupanja (1.065,1.457)

31. Razvoj raziskav bioekvivalence • Začetek 20. stoletja - prve raziskave biološke uporabnosti • Bioekvivalenca • 1970-1984 Drugs price competition and patent term restoration act • 1984-1992 Guidance on statistical procedures for bioequivalence studies using a standard two-treatment crossover design • 1992- Koncept populacijske in individualne bioekvivalence (generično predpisovanje, generična zamenljivost)

32. Populacijska in individualna bioekvivalenca ?

33. “Bioekvivalenca gre naprej!”