1 / 33

Current and future challenges in the treatment of advanced lung cancer

Current and future challenges in the treatment of advanced lung cancer. Optimalizace léčebných výsledků u NSCLC udržovací léčbou. Federico Cappuzzo. Léčba druhé linie: jaké jsou registrované možnosti?. Účinnost. =. =. Erlotinib 1. Pemetrexed 1,2. Docetaxel 2. 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0.

whitby
Download Presentation

Current and future challenges in the treatment of advanced lung cancer

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Current and future challenges in the treatment of advanced lung cancer • Optimalizace léčebných výsledků u NSCLC udržovací léčbou • Federico Cappuzzo

  2. Léčba druhé linie: jaké jsou registrované možnosti? Účinnost = = Erlotinib1 Pemetrexed1,2 Docetaxel2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Erlotinib (n=166) Pemetrexed (n=166) Docetaxel (n=276) Pemetrexed (n=265) Log-rank p=0,916 HR=0,99 (0,8–1,2) Pravděpodobnost přežití 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 5 10 15 20 Doba (měsíce) Doba (měsíce) 1. Vamvakas, et al. ASCO 2010; 2. Hanna, et al. JCO 2004

  3. Léčba druhé linie: jaké jsou registrované možnosti? Toxicita (stupeň 3/4) ≈ << Erlotinib1 Pemetrexed1,2 Docetaxel2 Nemocní (%) 1. Vamvakas, et al. ASCO 2010; 2. Hanna, et al. JCO 2004

  4. Je podání 4-6 cyklů chemoterapie dostatečné? • Vzhledem ke kumulativní toxicitě je podáván pouze omezený počet cyklů chemoterapie • Přístup ‘Watch and wait’ (dle doporučení ASCO) • u nemocných, kteří mají po léčbě první linie stabilizaci onemocnění nebo odpověď, důkazy nepodporují pokračování chemoterapie až do progrese nebo zahájení jiného režimu chemoterapie před progresí1 ‘Sledování’* První linie léčby – platinový dublet (4–6 cyklů) Druhá a další linie léčby Diagnóza PD PD CR/PR/SD Pfister, et al. JCO 2004 *Režimy bez bevacizumabu 1. Azzoli, et al. JCO 2009

  5. Při progresi po první linii chemoterapie již nemusí být možné podání další linie léčby Socinski, et al. JCO 2002 Belani, et al. JCO 2003 Brodowicz, et al. Lung Cancer 2006 von Plessen, et al. Br J Cancer 2006 Barata, et al. JTO 2007 Park, et al. JCO 2007 Ciuleanu, et al. JCO 2008 Pirker, et al. JCO 2008 Scagliotti, et al. JCO 2008 Fidias, et al. JCO 2009 0 25 50 75 100 Nemocní léčení léčbou druhé linie (%) V současných studiích asi 50 % nemocných nedostalo léčbu druhé linie

  6. Potřebujeme udržovací léčbu? Výsledky recentních studií fáze III NR = neuvedeno 1. Fidias, et al. JCO 2009; 2. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 3. Belani, et al. ASCO 20104. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 5. Miller, et al. ASCO 2009 6. Pérol, et al. ASCO 2010; 7. Takeda, et al. JCO 2010

  7. Udržovací léčba: otázky klinika • Chemoterapie nebo cílená léčba? • Jaká je nejlepší udržovací léčba pro nemocné a adenokarcinomem nebo dlaždicobuněčným karcinomem? • Jaká je nejlepší udržovací léčba při onemocnění s s aktivující mutací EGFR a „divokým“ typem EGFR? • Jaká je nelepší léčba pro nemocné s odpovědí nebo bez odpovědi na chemoterapii první linie? • Erlotinib nebo gefitinib? • Udržovací léčba u nemocných s PS 2?

  8. 3 cykly chemoterapie  gefitinib R Gefitinib4 Až 6 cyklů chemoterapie Udržovací léčba: chemoterapie nebo cílená léčba? Docetaxel okamžitě Karboplatina + gemcitabin 4 cykly Bez progrese R Docetaxel1 Docetaxel po progresi Pemetrexed Standardní dublet s platinou Bez progrese R Pemetrexed2 Placebo Erlotinib Standardní dublet s platinou Bez progrese Erlotinib3 Placebo 1. Fidias, et al. JCO 2009; 2. Ciuleanu, et al. Lancet 2009 3. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 4. Takeda, et al. ASCO 2010

  9. Chemoterapie v udržovací léčbě Docetaxel Přežití bez progrese (PFS) Celkové přežití (OS) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 HR=0,71 (0,55–0,92) Log-rank p=0,0001 HR=0,84 (0,65–1,08) Log-rank p=0,085 Pravděpodobnost 0 6 12 18 24 30 36 42 48 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Doba (měsíce) Doba (měsíce) Docetaxel okamžitě (n=153) Docetaxel po progresi (n=156) Fidias, et al. JCO 2009

  10. Chemoterapie v udržovací léčbě Pemetrexed Přežití bez progrese (PFS) (n=581) Celkové přežití (OS) (n=663) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 HR=0,60 (0,49–0,73) p<0,00001 HR=0,79 (0,65–0,95) p=0,012 Pravděpodobnost 0 3 6 9 12 15 18 21 24 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Doba (měsíce) Doba (měsíce) Pemetrexed (n=153) Placebo (n=156) Ciuleanu, et al. Lancet 2009

  11. Inhibitory tyrosinkinázy EGFR v udržovací léčbě Erlotinib Přežití bez progrese (PFS) Celkové přežití (OS) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Erlotinib (n=437) Placebo (n=447) Erlotinib (n=438) Placebo (n=451) HR=0,71 (0,62–0,82) Log-rank p<0,0001 HR=0,81 (0,70–0,95) Log-rank p=0,0088 Pravděpodobnost 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Doba (měsíce) Doba (měsíce) Cappuzzo, et al. Lancet Oncology 2010

  12. Inhibitory tyrosinkinázy EGFR v udržovací léčbě Gefitinib Přežití bez progrese (PFS) Celkové přežití (OS) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 HR=0,68 (0,57–0,80) p<0,001 HR=0,86 (0,72–1,03) p=0,11 Pravděpodobnost 0 10 20 30 40 50 60 0 10 20 30 40 50 60 Time (weeks) Time (weeks) Chemoterapie následovaná gefitinibem (n=298) Chemoterapie (n=297) Takeda, et al. JCO 2010

  13. Udržovací léčba: bezpečnost v jednotlivých studiích Příhody stupně 3/4 související s léčbou (%) NR = neuvedeno*Všichni nemocní dostali dexametazon a antiemetika; 28 % mělo G3/4 trombocytopenii; ‡Žádná příhoda G4; §10 % nemocných mělo transfuzi; 6 % dostalo erytropoetin; 4 % byly hospitalizovány pro toxicitu G3/4; všichni nemocní dostali dexametazon a antiemetika, injekci B12 a denně kyselinu listovou; ¶12 % mělo transfuzi; 25 % dostalo erytropoetin Toxicita byla ve všech studiích přijatelná, ale při chemoterapii byla vyšší a byla nutná větší podpůrná péče 1. Fidias, et al. JCO 2009; 2. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 20103. Pérol, et al. ASCO 2010; 4. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 5. Takeda, et al. JCO 2010

  14. Dlaždicobuněčný karcinom: pemetrexed není účinný JMDB: první linie (Celkové přežití)1Retrospektivní analýza JMEI: druhá linie (Celkové přežití)2 Dlaždicobuněčný Dlaždicobuněčný Jiný Jiný 0,6 1,0 1,0 1,5 2,0 2,5 0,6 1,0 1,5 2,0 2,5 HR HR Ve prospěch pemetrexedu Ve prospěch cisplatiny + pemetrexedu Ve prospěchdocetaxelu Ve prospěch cisplatiny + gemcitabinu JMEN: udržovací léčba3Střední přežití bez progrese: pemetrexed 2,43 měsíce vs placebo 2,50 měsíce 1. Scagliotti, et al. JCO 20082. Peterson, et al. EJC Suppl. 2007; 3. Ciuleanu, et al. Lancet 2009

  15. Exprese tymidilátsyntázy v normální plicní tkáni a v plicním karcinomu Zmrazená tkáň Fixovaná tkáň v parafinovém bločku 18,5 16,5 14,5 12,5 10,5 8,5 6,5 6 5 4 3 2 1 p<0,0001 p<0,0001 ∆Ct Exprese mRNA tymidilátsyntázy Normální Nádor Adenokarcinom Dlaždicový Významně vyšší v nádorové než ve zdravé tkáni Významně vyšší v dlaždicobuněčném karcinomu Ceppi, et al. Cancer 2006

  16. 0,8 1 2 0,4 0,6 HR Ve prospěch erlotinibu Ve prospěch placeba Erlotinib: velké studie fáze III přinesly důkazy o účinnosti u dlaždicobuněčného karcinomu HR (95% CI) n BR.211,2 OS Adenokarcinom Dlaždicobuněčný PFS Adenokarcinom Dlaždicobuněčný OS Adenokarcinom Dlaždicobuněčný PFS Adenokarcinom Dlaždicobuněčný 0,71 (0,56–0,92)0,67 (0,50–0,90) 0,60 (0,47–0,75)0,53 (0,39–0,70) 0,77 (0,61–0,97)0,86 (0,68–1,10) 0,60 (0,48–0,75)0,76 (0,60–0,95) 365222 365222 403360 401359 0,8 1 2 0,4 0,6 SATURN3 1. Shepherd, et al. NEJM 2005; 2. Roche, data on file; 3. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010

  17. Přežití bez progrese (PFS) při udržovací léčbě pemetrexedem a erlotinibem u adenokarcinomu HR 0,51 JMEN (n=328)1 0,60 SATURN (n=401)2 0,25 0,5 1,0 2,0 HR Ve prospěch léčby Ve prospěch placeba 1. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 2. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010

  18. Celkové přežití (OS) při udržovací léčbě pemetrexedem a erlotinibem u adenokarcinomu HR 0,73 JMEN (n=328)1 0,77 SATURN (n=403)2 0,25 0,5 1,0 2,0 HR Ve prospěch léčby Ve prospěch placeba 1. Ciuleanu, et al. Lancet 2009; 2. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010

  19. 48 52 Souhrn analýzy biomarkerů Procento pozitivních a negativních vzorků EGFRIHCa EGFRFISHb Mutace KRASc Mutace EGFRd Opakování sekvence CA EGFRe 84% 48% 18% 11% 51% Mut+ Long Mut+ + + + – – WT WT Short 16% 52% 82% 89% 49% a. IHC+: ≥10 % nádorových buněk s jakýmkoli barvením membrány b. Skórování dle Varella-Garcia, et al. J Clin Pathol 2009 c. Mutace v kodonu 12, 13 a/nebo 61 vs potvrzený „divoký“ typ d. Delece v exonu 19 a/nebo L858R vs potvrzený „divoký“ typ e. Long = počet opakování >35 u kavkazského etnika, >37 u asiatů Brugger, et al. WCLC 2009

  20. U nemocných s aktivující mutací EGFR významné zlepšení přežití bez progrese při léčbě erlotinibem než při podání placeba SATURN: Nemocní s aktivující mutací EGFR Přežití bez progrese (PFS)1 Celkové přežití (OS)2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 HR=0,10 (0,04–0,25)Log-rank p<0,0001 HR=0,83 (0,34–2,02)Log-rank p=0,6810 Pravděpodobnost 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Doba (měsíce) Doba (týdny) • Data o celkovém přežití nejsou konečná (upozornění: 67 % nemocných s aktivující mutací EGFR mělo ve druhé linii léčby inhibitor tyrosinkinázy 1. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 2. Brugger, et al. WCLC 2009

  21. HR=0,77 (0,61–0,97) HR=0,78 (0,63–0,96) Log-rank p=0,0243 Log-rank p=0,0185 SATURN: Nemocní s „divokým“ typem EGFR Celkové přežití (OS) Přežití bez progrese (PFS) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pravděpodobnost 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Doba (týdny) Doba (měsíce) Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010

  22. SATURN: Přežití bez progrese (PFS) dle odpovědi na chemoterapii první linie SD CR/PR 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 HR=0,68 (0,56–0,83) HR=0,74 (0,60–0,92) Log-rank p<0,0001 Log-rank p=0,0059 Pravděpodobnost 11,3 12,1 11,1 12,4 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Doba (týdny) Doba (měsíce) Coudert, et al. ELCC 2010

  23. SATURN: Celkové přežití (OS) dle odpovědi na chemoterapii první linie SD CR/PR 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 HR=0,72 (0,59–0,89) HR=0,94 (0,74–1,20) Log-rank p=0,0019 Log-rank p=0,6181 Pravděpodobnost 9,6 11,9 12,0 12,5 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Doba (měsíce) Doba (měsíce) Celkové přežití je měřeno od okamžiku randomizace do udržovací fáze Coudert, et al. ELCC 2010

  24. ATLAS: Celkové přežití (OS) dle odpovědi na chemoterapii + bevacizumab v první linii CR/PR SD HR=0,87 (0,65–1,18) HR=0,81 (0,61–1,08) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Log-rank p=0,1485 Log-rank p=0,3704 Bev + erlotinib (n=193) Bev + placebo (n=202) Bev + erlotinib (n=169) Bev + placebo (n=166) Pravděpodobnost 13,3 14,2 15,2 20,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Doba (měsíce) Doba (měsíce) Roche, data on file (Data k 19. červnu 2009; 57% OS příhod)

  25. JMEN: Celkové přežití (OS) dle odpovědi na chemoterapii první linie Skupina s nedlaždicobuněčným karcinomem HR 0,81 CR/PR 0,61 SD 0,6 0,8 1,0 1,2 0,4 HR Ve prospěch pemetrexedu Ve prospěch placeba Belani, et al. ASCO 2009

  26. Žádná ze studií s gefitinibem v udržovací léčbě nesplnila primární cíl 1. Cappuzzo, et al. Lancet Oncol 2010; 2. Miller, et al. ASCO 2009 3. Pérol, et al. ASCO 2010; 4. Takeda, et al. JCO 2010; 5. Gaafar, et al. ASCO 2010

  27. Je udržovací léčba indikována u nemocných s PS2?

  28. Udržovací léčba: gemcitabin + nejlepší podpůrná léčba (BSC) vs (BSC) Randomizační faktory • ECOG PS • stádium nemoci • odpověď nádoru Primární cíl: celkové přežití (OS) ~60 % nemocných s PS 2 R A N D O MI ZACE Gemcitabin à 21 dní + BSC (n=128) CR, PR SD Gemcitabin + karboplatina 4 cykly BSC (n=127) PD Vyřazen Belani, et al. ASCO 2010

  29. Gemcitabin v udržovací léčbě: celkové přežití (OS) (ITT populace) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 HR=0,97 (0,72–1,30) p=0,838 Pravděpodobnost 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Doba (měsíce) Belani, et al. ASCO 2010

  30. Gemcitabin v udržovací léčbě: přežití bez progrese (PFS) (ITT populace) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 HR=1,09 (0,81–1,45) p=0,575 Pravděpodobnost 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Doba (měsíce) Belani, et al. ASCO 2010

  31. *Stratifikační faktory pohlaví histologie: adenokarcinom vs jiná nekuřáci vs kuřáci/ex-kuřáci centrum po indukční chemoterapii odpověď vs stzabilizace Indukční chemo: cisplatina 80 mg/m2 d1 + gemcitabin 1 250mg/m2 d1, d8 Rameno B: gemcitabin 1250mg/m2 d1, d8, každé 3 týdny Arm C: erlotinib 150 mg den Schéma studie IFCT-GFPC 0502 PD: vyřazen Udržovací léčba Druhá linie Sledování PD Pemetrexed n=155 Cisplatina- gemcitabin x 4 cykly (n=834) Odpověď nebo stabilizace R*n=464 Gemcitabin PD Pemetrexed n=154 Erlotinib PD Pemetrexed NSCLC stádia IIIB/IV PS 0–1, 18–70 let, asymptomatické metastázy do CNS povoleny Vyšetření EGFR IHC mutace EGFR n=155 Primární cíl: přežití bez progrese Pérol, et al. ASCO 2010

  32. Gemcitabin v udržovací léčbě: přežití bez progrese (PFS) (PS 0-1) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Pravděpodobnost HR=0,55 (0,43–0,70) Log-rank p<0,0001 Gemcitabin Sledování 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Doba (měsíce) Pérol, et al. ASCO 2010 Přežití bez progrese je měřeno od randomizace do udržovací fáze

  33. Závěry • Udržovací léčba je možnost, o které bychom s nemocnými měli diskutovat • Erlotinib je první volbou u nemocných s aktivující mutací EGFR • Přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) jsou při léčbě erlotinibem zlepšeny ve všech podskupinách bez ohledu na klinické a biologické charakteristiky • neexistuje žádný biomarker pro negativní selekci • Udržovací léčba erlotinibem má některé výhody oproti chemoterapii • orální podávání • příznivý profil bezpečnosti

More Related