Interakcje leków o najważniejszym znaczeniu klinicznym. Terapia monitorowana.

1. Interakcje leków o najważniejszym znaczeniu klinicznym. Terapia monitorowana. dr n. med. Melania Mikołajczyk-Solińska Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi

2. Przygotowanie merytoryczne seminariów w formie prezentacji przypadków klinicznych w ramach projektu „Operacja - Integracja!" Zintegrowany Program Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (POWR.03.05.00-00-Z065/17) współfinansowany z Unii Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego Priorytet III. Szkolnictwo wyższe dla gospodarki i rozwoju. Działanie 3.5 Kompleksowe programy szkół wyższych

3. Interakcja zjawisko polegające na wzajemnym oddziaływaniu podanych równocześnie kilku leków, w wyniku czego zmienia się końcowy wynik działania niektórych z nich

4. Jakie czynniki zwiększają ryzyko wystąpienia interakcji?

5. Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia interakcji: • polifarmakoterapia • polipragmazja • współistnienie innych chorób • bardzo młody i starszy wiek • niedowaga i nadwaga/otyłość • leczenie chorego przez kilku lekarzy i/lub niedokładnie zebrany wywiad dotyczący stosownych leków • powszechna dostępność leków, zwłaszcza z grupy OTC • reklama leków w środkach masowego przekazu • samoleczenie się chorych

6. Interakcje leków a. Farmaceutyczne b. Farmakokinetyczne c. Farmakodynamiczne

7. a. Interakcje farmaceutyczne to niezgodności fizyczne i/lub chemiczna, które występują poza organizmem chorego, podczas przygotowywania lub przechowywania leku

8. Przyczyny interakcji farmaceutycznych: • zastosowanie niewłaściwych substancji pomocniczych, rozpuszczalników, podłoży • niewłaściwe łączenie leków we wlewach kroplowych, pompach infuzyjnych • niewłaściwy sposób przepisania lub przygotowania leku • niewłaściwy sposób przechowywania leku (warunki) i niewłaściwe opakowanie

9. Interakcje farmaceutyczne - przykłady • przygotowywanie leków do podawania parenteralnego • - penicyliny i aminoglikozydy • - pefloksacyna i NaCl utrata działania bakteriobójczego • - tetracykliny i PWE • -amiodaron i NaCl – utrata działania antyarytmicznego

10. Interakcje farmaceutyczne - przykłady • leki recepturowe - maść zawierająca oksytetracyklinę i sulfobituminian amonowy-- > utrata aktywności antybiotyku

11. b. Interakcja farmakokinetyczna Związana z losami leku w organizmie Może prowadzić do istotnych zmian stężeń leku we krwi i w miejscu receptora farmakologicznego PODANA DAWKA PROCESY LADME STEŻENIE LEKU LEKU WE KRWI

12. Wchłanianie (A) Zmiana pH leki alkalizujące przyspieszają wchłanianie leków o charakterze słabych zasad, utrudniają wchłanianie słabych kwasów W środowisku o wyższym pH: -lepiej wchłania się warfaryna, acenokumarol, glipizyd, glibenklamid -gorzej wchłania się ketokonazol, penicilina, digoksyna, fenytoina, atenolol, propranolol, kaptopryl, preparaty żelaza

13. Tworzenie nierozpuszczalnych połączeń - jony Ca, Mg, Fe, Al hamują wchłanianie tetracyklin Stosowanie środków adsorbujących inne leki - węgiel leczniczy, żywice jonowymienne,smektyndwuoktanościenny - mogą adsorbować salicylany, tetracykliny, propranolol Zmiana szybkości perystaltyki - metoklopramid hamuje wchłanianie cymetydyny, chinidyny i pochodnych kumaryny - cholinolityki mogą nasilać wchłanianie innych leków

14. Dystrybucja (D) Wypieranie leków z połączeń z białkami – dotyczy leków: - silnie wiążących się z białkami - o małej objętości dystrybucji - o wąskim indeksie terapeutycznym spadek pH -- > wzrost wiązania z białkami słabych kwasów wzrost pH -- > wzrost wiązania z białkami słabych zasad gorączka i hipoproteinemia -- > spadek zdolności wiązania z białkami

15. Wypieranie leków z połączeń z białkami: NLPZ wypierają: - sulfonamidy (wzrost aktywności, skrócenie czasu działania) - penicyliny (wzrost aktywności, skrócenie czasu działania) Sulfonamidy, NLPZ, amiodaron, werapamil wypierają: - bilirubinę (żółtaczka) - doustne leki przeciwkrzepliwe (krwawienia) - pochodne sulfonylomocznika (hipoglikemia)

16. ułatwianie dystrybucji glukozy i potasu przez insulinę • leki hipotensyjne, antyarytmiczne, aminy presyjne -- > zmiana dynamiki krążenia -- > pośredni wpływ na dystrybucję innych równocześnie stosowanych leków • glikozydy nasercowe -- > hamowanie ATP-azy błonowej -- > zwolnienie dokomórkowego transportu innych leków

17. Metabolizm (M) Indukcja enzymatyczna Inhibicja enzymatyczna

18. Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450 Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicji zmiana siły działania stosowanego induktora / inhibitora i innych stosowanych jednocześnie leków • osłabienie siły działania i skrócenie czasu działania w przypadku metabolitów nieaktywnych lub mniej aktywnych • wzrost siły działania w przypadku metabolitów bardziej aktywnych • możliwość działania toksycznego innych stosowanych jednocześnie leków w przypadku odstawienia induktora po uprzedniej korekcji ich dawki

20. Pacjent 1 Pacjent 60 letni po OZW leczonym PCI z implantacją dwóch stentów wypisywany jest z Kliniki Kardiologii do domu. Otrzymał już następujące leki: nebiwolol, ramipryl, rosuwastatynę, kwas acetylosalicylowy i klopidogrel. Który inhibitor pompy protonowej zastosujesz u pacjenta, aby zmniejszyć ryzyko krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego?

21. Pacjent 1 „Wśród pacjentów otrzymujących klopidogrel po ostrym zawale mięśnia sercowego jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej innych niż pantoprazolwiązało się z utratą korzystnego działania klopidogrelu i zwiększeniem ryzyka ponownego zawału serca. " Juurlink DN, Gomes T, Ko DT,etall: Apopulation-basedstudy of the druginteractionbetween proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ. 2009 Mar 31;180(7):713-8

22. Wydalanie (E) Zmiana pH moczu - zakwaszenie moczu (dieta mięsna) -- > wzrost wydalania zasad - alkalizacja moczu (NaHCO3, dieta jarska) -- > wzrost wydalania kwasów Zwiększenie filtracji kłębuszkowej - metyloksantyny (teofilina), diuretyki Konkurencja o systemy przenośnikowe w cewkach nerkowych - pochodne kumaryny hamują wydalanie PSM - probenecyd hamuje wydalanie penicyliny

23. c. Interakcja farmakodynamiczna Związane z mechanizmem działania leku. Efekt farmakologiczny jednego z leków (wrażliwość lub reaktywność tkanek i narządów docelowych) jest zwiększany lub hamowany przez lek jednocześnie stosowany, w stopniu większym niż można byłoby oczekiwać na podstawie znajomości ich działania farmakologicznego STĘŻENIE LEKU LEK ODPOWIEDŹ FARMAKOLOGICZNA WE KRWI RECEPTOR I KLINICZNA

24. Skutki interakcji leków Zmiana siły lub czasu działania: - nasilenie działania - osłabienie działania - wydłużenie działania - skrócenie działania Niepożądane niezamierzona szkodliwa zmiana działania leku Pożądane celowe wykorzystanie interakcji w terapii (antidotum w zatruciach)

25. Interakcje farmakodynamiczne Receptorowe, enzymatyczne, czynnościowe (fizjologiczne) • Synergizm: addycyjny, hiperaddycyjny - swoisty - czynnościowy • Antagonizm - czynnościowy (funkcjonalny) - konkurencyjny (kompetycyjny) - niekonkurencyjny (niekompetycyjny) - chemiczny

26. Synergizm korzystny - przykłady Leki przeciwbólowe: np. - paracetamol z kodeiną - kwas acetylosalicylowy z kofeiną - paracetamol z tramadolem Leki hipotensyjne Leki przeciwcukrzycowe Łączenie leków o różnych mechanizmach działania !!!

27. Synergizm niekorzystny - przykłady Połączenie NLPZ i glikokortykosteroidów -- > wzrost ryzyka powikłań krwotocznych Skojarzone stosowanie leków przeciwpłytkowych i doustnych antykoagulantów -- > wzrost ryzyka powikłań krwotocznych Skojarzone stosowanie propranolol i werapamil • -- > Podobny wpływ na częstotliwość akcji serca, upośledzenie • przewodzenia w mięśniu sercowym i działanie hipotensyjne • -- > Zwiększenie ryzyka bradykardii, wystąpienia bloku przedsionkowo- • komorowego oraz hipotensji • -- > Zwiększenie częstości występowania zawrotów głowy oraz omdleń

28. Antagonizm pożądany - przykłady Odtrutki: heparyna - siarczan protaminy morfina – nalokson warfaryna – witamina K …

29. Antagonizm niepożądany - przykłady Osłabienie przez NLPZ efektu hipotensyjnego: - inhibitorów konwertazyangiotensysny - diuretyków - β – adrenolityków Osłabienie przez estrogeny, glikokortykosteroidy działania leków przeciwkrzepliwych

30. Pacjent 2 Pacjent 70 letni zgłosił się do Szpitalnej Izby Przyjęć z powodu postępujące osłabienia oraz niskiego pulsu 40-50/minutę w samokontroli. W wywiadzie nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca (EF 30%), przewlekła choroba nerek w stadium 3a wg KDIGO. Pacjent przewlekle stosuje: • Bisocard (bisoprolol) 5 mg – pół tabletki rano • Furosemid (furosemid )40 mg – 1 tabletka rano • Spironol (spironolakton) 25mg – 1 tabletka w południe • Tritace (ramipryl) 10 mg – 1 tabletka wieczorem • Acrad (kwas acetylosalicylowy) 75 – 1 tabletka wieczorem • Atoris (atorwastatyna) 40 mg – 1 tabletka wieczorem

31. Pacjent 2 W badaniu fizykalnym poza bradykardia 45/minutę bez odchyleń od normy. Zaproponuj postępowanie w IP: - zlecenie badań laboratoryjnych: morfologia, elektrolity, mocznik, kreatynina, glukoza, rkz, APTT, INR, ALT, AST, CRP, troponinaThs i NTproBNP. - zapis EKG

32. Pacjent 2 W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy łagodna niedokrwistość normocytarna z HGB 11 g/dl, K+ 7.9 mmol/l, podwyższone stężenie mocznika i kreatyniny z GFR 50 ml/min. Zapis ekg – bradykardia zatokowa 54/minutę, oś pośrednia, bez zmian odcinka ST-T. Rozpoznanie wstępne: Hiperkaliemia. Przewlekła choroba nerek. *przyczyną hiperkaliemii było stosowanie skojarzone inhibitora konwertazy angiotensyny z antagonistą aldosteronu oraz współistnienie przewlekłej choroby nerek Pacjenta należy hospitalizować.

33. Pacjent 2 Postępowanie: - wstrzymać podawanie β-blokera, ACI, antagonisty aldosteronu • podać glukonolaktobionian wapnia <CalciumTeva> lub chlorek wapnia <Calciumchloratum WZF 10%> 10-20 ml iv • podać 20-40 ml 40% roztworu glukozy +4-6 j insuliny krótkodziałającej iv • β2-mimetyk np. salbutamol w nebulizacji 2.5 mg co 15 min do dawki 10-20 mg • diuretyk pętlowy np. Furosemidum 20-40 mg iv dodatkowo można zastosować • sulfonian polistyrenu <Resonium A>, <CalciumResonium> 30 g w 150 ml wody po • hemodializa

34. Przykłady interakcji farmakodynamicznych o największym znaczeniu klinicznym

35. Doustne antykoagulanty • Zastosowane równocześnie z lekami: • -przeciwpłytkowe • -NLPZ • -sterydy anabolicznymi -- > wzrost ryzyka krwawień • -tyroksyna • -witamina E -witamina K -estrogeny -- > osłabienie działania doustnych antykoagulantów -glikokortykosteroidy

36. Niesteroidowe leki przeciwzapalne • Zastosowane równocześnie z lekami: • -pochodne kumaryny • -przeciwpłytkowe -- > wzrost ryzyka krwawień • -glikokortykosteroidy • -etanol • -doustne leki przeciwcukrzycowe -- > nasilenie działania • hipoglikemicznego - inhibitory konwertazy angiotensyny - β-adrenolityki -- > osłabienie działania - diuretyki hipotensyjnego

37. Pochodne sulfonylomocznika • Zastosowane równocześnie z lekami: • -NLPZ • -sulfametoksazol -- > wzrost ryzyka hipoglikemii • -fibrat • -tiazydy -- > osłabienie działania hipoglikemicznego • -fenytoina (hamowanie syntezy i wydzielania insuliny) • -diuretyki pętlowe -- > osłabienie działania hipoglikemicznego • (zmniejszenie stężenia K+ )

38. Pacjent 3 Pacjentka 55 letnia z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2, napadowym migotaniem przedsionków zgłosiła się do Szpitalnej Izby Przyjęć z powodu silnego krwawienia z nosa. Dodatkowo chora zaobserwował w ostatnich dniach wyższe wartości BP i niekontrolowane spadki glikemii. Pacjentka przewlekle stosuje: • Warfin (warfaryna) 5 mg – 1 tabletka rano • Nolpaza (pantoprazol) 20 mg – 1 tabletka rano • Concor COR (bisoprolol) 5 mg – 1 tabletka rano • Prestarium (peryndopryl) 4 mg – 1 tabletka wieczorem • Hydrochlorotiazyd (hydrochlorotiazyd) 12.5 mg – 1 tabletka rano • Siofor (metformina) 500 mg – 1 tabletka rano, w południe i wieczorem • Diaprel MR (gliklazyd) 30 mg – 1 tabletka rano • od tygodnia dodatkowo od stomatologa Ketonal forte (ketoprofen) 100 mg – 1 tabletka rano

39. Pacjent 3 W badaniu fizykalnym poza krwawieniem z nosa bez odchyleń od normy. Zaproponuj postępowanie w IP: • założenie tamponady • zlecenie badań laboratoryjnych: morfologia, elektrolity, mocznik, kreatynina, glukoza, APTT, INR, ALT, AST, CRP, grupa krwi • zapis EKG

40. Pacjent 3 Tamponada nieskuteczna. W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy INR 10. Zapis ekg – w normie. Rozpoznanie wstępne: Przedawkowanie warfaryny. Krwawienie z nosa. * przedawkowanie warfaryny prawdopodobnie na skutek interakcji warfaryny z ketoprofenem. Dodatkowo ketoprofen wszedł w interakcje w lekami hipotensyjnymi powodując wzrost ciśnienia tętniczego i z lekami hipoglikemizującymi powodując spadek glikemii. Pacjenta należy hospitalizować.

41. Pacjent 3 Zaproponuj postępowanie w oddziale: - wstrzymać podawanie warfaryny i bezwzględnie odstawić ketoprofen - podać witaminę K 10 mg i.v. w powolnym wlewie - w razie braku poprawy przetoczyć świeżo mrożone osocze (FFP)

42. Znaczenie monitorowania terapii w praktyce lekarskiej

43. Terapia monitorowana • wielokrotne pomiary skutków farmakologicznych wdrożonego leczenia • cel: optymalizacja skuteczności i bezpieczeństwa leczenia

44. Metody monitorowania farmakoterapii • Wywiad • Ocena objawów klinicznych • Badania dodatkowe - laboratoryjne (np. glikemia, INR, APTT, morfologia krwi, ALAT, ASPAT, CK, kreatynina) - obrazowe • Terapeutyczne monitorowanie leków (TDM-terapeuticdrug monitoring)

45. Pacjent 4 Pacjentka 60 letnia hospitalizowana w Klinice Kardiologii z powodu nadciśnienia tętniczego, migotania przedsionków i świeżo zdiagnozowanej nadczynności tarczycy jest wypisywana ze szpitala. Do domu zapisano pacjentce następujące leki: • ConcorCOR (bisoprolo) 5 mg – 1 tabletka rano • Acenokumarol (acenokumarol) 4 mg – 1 tabletka rano • Zofenil (zofenopryl) 30 mg – 1 tabletka wieczorem • Metizol (tiamazol) 20 mg – 1 tabletka rano i w południe Jakie napiszesz pacjentowi zalecania do domu???

46. Pacjent 4 Zalecenia: • Dalsze leczenie pod opieką lekarza POZ, Poradni Kardiologicznej i Endokrynologicznej. • Regularna kontrola ciśnienia tętniczego i tętna. • Regularna kontrola wskaźnika rozrzedzenia krwi (INR) co 2 – 3 tygodnie. Utrzymywać wartość INR między 2-3. W załączeniu lista leków i pokarmów, które mogą wchodzić w interakcje z Acenokumarolem. • Kontrola morfologii za 5-7 dni w warunkach ambulatoryjnych! • Okresowa kontrola TSH, fT3, fT4 w warunkach ambulatoryjnych. • W razie pojawienia się siniaków, krwawień z nosa, z dróg rodnych, z przewodu pokarmowego itp pilny kontakt z lekarzem. • W razie pojawienia się zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, gardła, gorączki itp. pilny kontakt z lekarzem.

47. Terapeutyczne monitorowanie leków (TDM), co umożliwia? • wykrycie niedodawkowania (tzw. „terapia pozorna”) • wykrycie przedawkowania, często zanim wystąpią objawy kliniczne • w zatruciach • wykrycie niesubordynacji chorego tj niezgodnego z zaleceniami lekarza zażywania leku (zjawisko non-compliance) • ocena parametrów kinetyki leków w różnych stanach patologicznych (niewydolność wątroby lub nerek), dostosowanie dawki do określonej sytuacji klinicznej • bezpieczeństwo stosowania potencjalnie toksycznych dawek leków • w profilaktyce i leczeniu uzależnień

48. Co charakteryzuje leki dla których stosuje się TDM? • korelacja między stężeniem leku we krwi i w obrębie receptora farmakologicznego • wąski wskaźnik terapeutycznym (niewielka rozpiętość między stężeniem terapeutycznym i toksycznym) • silne działanie biologiczne, ale efekt kliniczny tego działania jest trudny do jednolitej interpretacji • niebezpieczne działania toksyczne • skłonność do interakcji z innymi lekami • znaczne różnice osobnicze w zakresie farmakokinetyki • istotne zmiany podstawowych parametrów kinetycznych w chorobach układu krążenia, nerek i wątroby • farmakokinetyką nieliniowa (niewielkie zwiększenie dawki leku powoduje nieproporcjonalny wzrost jego stężenia we krwi)

49. Przykłady leków: • glikozydy naparstnicy (digoksyna) • aminoglikozydy (amikacyna, gentamycyna) • wankomycyna • leki przeciwpadaczkowe(fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy) • metyloksantyny (teofilina) • leki przeciwdepresyjne (sole litu) • leki antyarytmiczne (chinidyna, lidokaina, propafenon) • leki przeciwbólowe i NLPZ (paracetamol, ASA) • leki immunosupresyjne (cyklosporyna) • leki przeciwnowotworowe (metotreksat)

50. Terapeutyczne monitorowanie leków - zasady • ocena w stanie stacjonarnym • niezbędne uwzględnienie: - interakcji pomiędzy lekami - stanu zdrowia chorego - wyników innych badań • oznaczanie stężenia przed następna dawką (rano) wyjątek: - zatrucia - ciężki stan chorego • znane są stężenia terapeutyczne i toksyczne dla danej metody oznaczenia stężenia leku w warunkach określonego laboratorium