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中药通心络防治 AMI 无再流研究

中药通心络防治 AMI 无再流研究. 中国医学科学院 阜外心血管病医院 杨跃进 MD ， PhD ， FACC. 黄河心血管病防治论坛，河南中医药大学附一院，郑州， 2010-12-25. 急性心肌梗死（ AMI ） 发病急，死亡率高， 全国每年死亡 260 万 是威胁国人生命的主要杀手. 发病机制明确：. 冠状动脉 急性闭塞 （血栓性）. 心肌坏死. 急性心肌梗死的治疗. 首选：冠脉再通治疗 急诊介入（支架） 或药物溶血栓. 目的： 尽快开通梗死相关冠脉 恢复心肌组织再灌注. 冠脉开通供血＝心肌组织灌注？.

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中药通心络防治 AMI 无再流研究

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Presentation Transcript

  1. 中药通心络防治AMI无再流研究 中国医学科学院 阜外心血管病医院 杨跃进 MD，PhD，FACC 黄河心血管病防治论坛，河南中医药大学附一院，郑州，2010-12-25

  2. 急性心肌梗死（AMI） 发病急，死亡率高， 全国每年死亡260万 是威胁国人生命的主要杀手 发病机制明确： 冠状动脉 急性闭塞 （血栓性） 心肌坏死

  3. 急性心肌梗死的治疗 首选：冠脉再通治疗 急诊介入（支架） 或药物溶血栓 目的： 尽快开通梗死相关冠脉 恢复心肌组织再灌注

  4. 冠脉开通供血＝心肌组织灌注？ 大血管开通 NO ！ 微血管灌注

  5. 心肌组织无灌注（无再流现象）： AMI冠脉再通治疗的主要难点 溶栓治疗 冠脉再通 AMI PCI 37% 病死率增加5－10倍 死亡率（5％）难降的原因 心肌组织无再流 严重心肌损害 充血性心力衰竭等 进行性的左室扩张 circulation,1999.100: 451-456

  6. 微血管痉挛 微栓子栓塞 微血管结构 完整性破坏 再灌注损伤 核心机制不清 心肌组织无再流可能的病理生理机制 Cardiomyocyte 心肌无再流 ？ Refflemann, Heart, 2002

  7. 预防AMI心肌无再流的主要措施 远端保护装置 防止冠脉微血管栓塞(研究结果阴性) 血小板Ⅱa/Ⅲb受体拮抗剂 防治微血管的血栓形成和栓塞(易出血) 血管扩张剂 防治微血管痉挛(疗效不确切) 然而尚无理想治疗的方法

  8. 我们推断：心肌无再流的核心机制？———微血管内皮功能及结构的破坏我们推断：心肌无再流的核心机制？———微血管内皮功能及结构的破坏 ？ • 微血管是心肌灌注唯一通道 • 由内皮细胞和基膜组成 • 无再流区毛细血管内皮肿胀 • 突出甚至脱落 • Langendorff装置用生理盐水 • 灌注的心脏也可出现无再流 • 说明血细胞不是无再流现象 • 产生所必须

  9. 益气通络，解痉止痛 补益心气，人参为君 臣 水蛭 佐 土元 臣 全蝎 佐 蝉蜕 蜈蚣 降脂抗凝 促进血流 活血通络 搜风入络 增加血供 解除痉挛 标本兼治 芳香通窍，降香、冰片为使 通心络的基本药理作用：保护血管内皮功能 中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院

  10. 我们假设(研究思路) • 心肌微血管内皮细胞损伤是产生无再流的 核心机制 • 保护微血管内皮细胞功能和结构才是防治无再流的关键 • 通心络：有改善内皮功能基本药理作用，就可能保护微血管，防治心肌无再流。

  11. 研究设计原则 • 应用现代研究方法评价中药效果 • 建立猪AMI-再灌注模型 • 预给通心络（口服）3天 • 和已知现代西药对比 • 应用国际公认的研究方法评价效果 • 在活体和病理两方面取证 • 从大体到分子水平多层面多评价指标 • 力求获得效果和机制铁定证据 • 给通心络一个明确结论

  12. 研究重点内容 • 明确通心络的效果： • 改善内皮功能 • 保护心肌微血管功能和结构 • 防治心肌无再流 • 缩小心肌梗死面积 • 保护和改善心脏功能 • 改善心肌梗死预后 • 探索其疗效机制

  13. 研究方法和技术路线 模型对照组 小剂量组(0.05g/d·Kg)×3d 中剂量组(0.2g/d·Kg)×3d 大剂量组(0.5g/d·Kg)×3d 假手术组 冠脉结扎3小时，再灌注1小时 正常区 再灌注区 无再流区 AMI前 AMI 3小时 再灌注1小时 比色法 ELISA Western blot Real-time PCR HE 染色

  14. 心肌无再流国际公认的评价方法 心肌声学造影 病理染色 开胸结扎 LAD 3 h，再松解1 h 建立AMI及再灌注模型。 无再流区范围测定

  15. 通心络防治AMI心肌无再流真有作为？ • 多项实验与临床研究 • 抗动脉粥样硬化，稳定斑块 • 改善血管内皮功能，缓解血管痉挛 • 缩小心肌梗死面积，增加心肌灌注，抑制心室重构

  16. 重要研究基础

  17. 通心络保护心肌微血管内皮功能和结构 兔AMI缺血再灌注动物模型： • 兔AMI晚期再灌注时，心肌微血管内皮功能及完整性明显受损 • 兔AMI晚期再灌注时，伴随MI面积增大和心肌灶性出血增加 • 通心络对AMI晚期再灌注时心肌微血管内皮功能及完整性有明显的保护作用 中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院

  18. 通心络对血浆NO的影响 杨跃进, 张健 等, 中国病理生理杂志. 2006; 22(7): 1366-1369 中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院

  19. 各组血浆ET（pg/ml）的变化 400 350 300 假手术组 对照组 250 通心络组 200 卡维地洛组 150 缬沙坦组 100 抵克力得组 50 0 缺血后2h 再灌注 2h 缺血前

  20. 各组血CEC的对比 杨跃进, 张健 等, 中国病理生理杂志. 2006; 22(7): 1366-1369 中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院

  21. 假手术组 对照组 各组光镜下循环内皮细胞形态数量

  22. 通心络组 卡维地络组 各组光镜下循环内皮细胞形态数量

  23. 缬沙坦组： 多形循环内皮细胞 抵克力得组： 成团循环内皮细胞 各组光镜下循环内皮细胞形态数量

  24. 各组心肌灶性出血发生率 杨跃进, 张健 等, 中国病理生理杂志. 2006; 22(7): 1366-1369 中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院

  25. 重要研究结果

  26. 通心络增加冠脉血流量

  27. 通心络缩小心肌无再流和梗死范围 组别例数MCE 病理染色 LA ANR LA ANR NA 对照组 8 22±3 78.5±4.4 23±2 82.3±1.9 98.5±1.4 小剂量组 8 23±2 72.5±1.8 22±4 80.8±4.3 99.2±0.8 中剂量组 8 23±2 41.1±1.3 #☆ 23±3 42.4±3.1#☆ 90.2±4.4﹡Δ 大剂量组 8 22±3 24.1±1.9 #☆▲ 22±3 25.0±4.2#☆▲ 81.2±8.8﹡Δ▲ 腺苷组 8 23±2 21.5±1.8 #☆▲ 22±4 20.8±4.3#☆▲ 75.2±8.8 #☆▲ 地尔硫卓组 8 22±7 20.6±1.5 #☆▲ 23±4 19.8±1.3#☆▲ 97.8±1.9 尼可地尔 8 22±3 26.7±2.5#☆▲ 23±3 27.8±2.1#☆▲ 80.2±2.26﹡Δ▲ 与对照组相比: ﹡P<0.05；# P<0.01；与小剂量组相比: ΔP<0.05, ☆ P<0.01；与中剂量组相比: ▲ P<0.05。LA、ANR和 NA分别代表结扎区心肌范围、无再流心肌范围和坏死心肌范围，详见正文。

  28. 病理染色所测无再流区范围 对照组 小剂量组

  29. 病理染色所测无再流区范围 中剂量组 大剂量组

  30. 病理染色所测无再流区范围 腺苷组 地尔硫卓组

  31. 通心络增加血清NO水平

  32. 增加心肌组织cNOS活性和mRNA表达

  33. 降低心肌组织iNOS活性和mRNA表达

  34. 通心络降低血ET-1水平

  35. 降低心肌组织ET-1和mRNA的表达

  36. 光镜电镜观察 • 循环内皮细胞（CEC）---光镜 • 心肌出血率--光镜 • 超微结构观察–透射电镜

  37. 组别 例数 CEC计数(个/mm3) 心肌出血发生率（％） 降低CEC计数及心肌小灶性出血率 假手术组 8 4.132.52 6.25 对照组 8 14.217.77∆∆ 62.5∆∆ 小剂量组 8 12.334.62∆∆ 59.7∆∆ 中剂量组 8 13.546.71∆∆ 60.3∆∆ 大剂量组 8 5.433.63▲ 30.0∆∆▲▲ 腺苷组 地尔硫卓组 8 8 6.746.33▲ 15.488.48∆∆ 25.2∆∆▲▲ 63.4∆∆

  38. 血循环内皮细胞 对照组：CEC 很多 假手术组：CEC 很少 中剂量TXL组：CEC仍很多 大剂量TXL组：CEC显著减少

  39. 血循环内皮细胞 地尔硫卓组：CEC 很多 腺苷组：CEC 显著减少 尼可地尔组：CEC显著减少

  40. 光镜下心肌微血管出血 对照组：显著的出血和充血 假手术组：无明显出血和充血 中剂量TXL组：出血和充血仍很显著 大剂量TXL组：出血和充血明显减少

  41. 光镜下心肌微血管出血 腺苷组：出血和充血明显减少 地尔硫卓组：显著的出血和充血 尼可地尔组：出血和充血明显减少

  42. 毛细血管内皮细胞超微结构 对照组正常区毛细血管内皮结构完整。

  43. 毛细血管内皮细胞超微结构 对照组无再流区毛细血管基膜不完整，内皮细胞内细胞器减少，部分内皮细胞崩解。

  44. 毛细血管内皮细胞超微结构 对照组再流区毛细血管内皮细胞肿胀，并突向管腔。

  45. 毛细血管内皮细胞超微结构 中剂量通心络组再流区毛细血管内皮细胞肿胀

  46. 毛细血管内皮细胞超微结构 大剂量通心络组再流区毛细血管内皮细胞未见异常。

  47. 毛细血管内皮细胞超微结构 地尔硫卓组再流区毛细血管内皮细胞肿胀。

  48. 毛细血管内皮细胞超微结构 腺苷组再流区毛细血管内皮细胞未见异常。

  49. 毛细血管内皮细胞超微结构 尼可地尔组再流区毛细血管内皮细胞未见异常。

  50. 通心络增加微血管内皮结构蛋白 中国医学科学院 中国协和医科大学心血管病研究所 阜外心血管病医院

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