Endokriinsüsteem

1. Endokriinsüsteem Anu Ambos SA PER Mustamäe korpus

2. Kilpnääre • Koosneb kahest sagarast ja neid ühendavast koesillakesest – istmus´est • Asub kaela eespinnal fossa jugularise kohal kõri ees • Kaalub täiskasvanud 15-25g • Jaotub õhukeste fibroossete septide abil lobulus´teks, mis koosnevad omakorda 20-40 folliklist • Follikulaarse epiteeli rakud sisaldavad spetsiifilist valku – türeoglobuliini • Parafollikulaarsed rakud (C-rakud) – toodavad kaltsitoniini

3. Kilpnäärme hormoonid ja talitlus • Hüpofüüsi rakkudest vabanev TSH seondub retseptoriga follikulaarse epiteeli rakkude pinnal • TSH retseptor kuulub G-proteiiniga seonduvate retseptorite perekonda • G-proteiini aktiveerumine → rakusisese cAMP→ kilpnäärme kasvu, hormoonide sünteesi ja vabanemise stimuleerimine cAMP sõltuvate proteiinkinaaside kaudu • Kilpnäärmehormoonide sisalduse tõus veres pärsib negatiivse tagasiside mehhanismiga TSH sünteesi ja vabanemist hüpofüüsi eessagaras (ka TRH sünteesi ja vabanemist hüpotaalamuses)

4. Kilpnäärmehormoonide süntees • Jodiid transporditakse aktiivselt follikulaarsetesse rakkudesse naatrium-jodiid sümporteri (NIS) poolt • Jodiid oksüdeeritakse kilpnäärme peroksüdaasi (TPO) poolt • Toimub türosüüljääkide iodinatsioon → monojoodtürosiin (MIT) ja dijoodtürosiin (DIT) • Jodotürosüülid ühinevad moodustades türoksiini (T4) ja trijoodtüroniini (T3)

5. Kilpnäärmehormoonid ja talitlus • Follikulaarse epiteeli rakkudest vabaneb türoksiin (T4) ja trijoodtüroniin (T3), mis veres seonduvad plasmavalkudega (TBG) • Toimiv on hormoonide nn. vaba fraktsioon (FT4 ja FT3) • Kudedes dejodineeritakse enamus FT4-st FT3-ks, viimase afiinsus on TR suhtes 10 korda suurem • Seondumisel TR-ga (tuumaretseptor) tekib hormoon-retseptor kompleks, mis omakorda seondub kilpnäärmeretseptori vastuselementidega (TRE) märklaudgeenides mõjutades nende transkriptsiooni

6. Klein I and Ojamaa K. N Engl J Med 2001;344:501-509

7. Kilpnäärmehormoonid ja talitlus • Kilpnäärmehormoonid suurendavad süsivesikute ja rasvade katabolismi ja soodustavad valkude sünteesi → ainevahetus kiireneb • Kilpnäärmehormoonid on olulised aju arengus, normaalses kasvamises • Kilpnäärmehormoonid suurendavad südame-veresoonkonna tundlikkust endogeensetele katehhoolamiinidele

8. Kilpnäärme patoloogia Mahulised muutused Autoimmuunne patoloogia Talitlushäired

9. Mahulised muutused • Palpatsioon – suurus vastab pöidla lõppfalangi suurusele • Ultraheliuuring Maht N: 18ml (N) 25ml (M) • Kompuutertomograafia Pahaloomuline kasvaja Retrosternaalne struuma

10. Struktuursed muutused • Ebaühtlane kogu ulatuses – viitab autoimmuunsele haigusele • Sõlmelised struktuurid – tsüstid adenoomid kartsinoomid • PNB näidustatud, kui sõlme läbimõõt > 10mm

11. Hüpoehhogeenne sõlm kilpnäärme paremas sagaras Hegedus L. N Engl J Med 2004;351:1764-1771

12. Difuusne struuma • Endeemiline struuma joodivaeguse piirkondades või piirkondades, kus süüakse goitrogeene sisaldavat toitu, kus >10% elanikkonnast kilpnääre suurenenud • Sporaadiline struuma – põhjuseks goitrogeenid, pärilikud ensüümdefektid või tundmatud põhjused (enamasti noortel naistel)

13. Sõlmeline (multinodulaarne) struuma • Esinevad nii endeemilistes piirkondades kui sporaadiliselt • Kujunevad difuussetest struumadest pikema aja jooksul follikullrsete rakkude omaduse tõttu erinevalt vastata mitmetele mõjuritele (TSH) • Koos eksisteerivad nii polü- kui monoklonaalsed sõlmed • Iseloomulik kolloidi ebaühtlane kogunemine, hemorraagiad, kaltsifikatsioonid

14. Multinodulaarne struuma • Sage patoloogia: USA 49-58a naised teadaoleva patoloogiata – ultraheliuuringul sõlmed kilpnäärmes 36% (Brander et al, Radiology 1989) • Aja jooksul võib üks või mitu sõlme muutuda autonoomseteks ja põhjustada kilpnäärme ületalitlust

15. Multinodulaarne struuma • Jälgimine – TSH, sono 1 kord aastas • Radiojoodravi – multinodulaarsete toksiliste ja suurte eutüreoidsete struumade korral (maht väheneb aasta jooksul 40%, pikema aja jooksul 50-60%) • Operatiivne ravi – lõikuse näidustuseks maht >50ml, trahhea dislokatsioon ja/või kompressioon

16. Kilpnäärme healoomulised kasvajad • Follikulaarsed adenoomid ● hormonaalselt inaktiivsed ● toksilised – sageli põhjuseks aktiveerivad somaatilised mutatsioonid TSH-retseptori signaali ülekande süsteemis → monoklonaalne kasv ja hormooni liigproduktsioon • Kolloidtsüstid

17. Stsintigramm parema sagara “kuumast” sõlmest Hegedus L. N Engl J Med 2004;351:1764-1771

18. Kilpnäärme kartsinoomid • Papillarne kartsinoom 75-85% juhtudest • Follikulaarne kartsinoom 10-20% juhtudest • Medulaarne kartsinoom 5% juhtudest (lähtub parafollikulaarsetest rakkudest) • Anaplastiline kartsinoom<5% juhtudest Moodustavad ca 1% kõikidest halvaloomulise kasvaja juhtudest, suhteliselt hea prognoosiga

19. Kilpnäärme kartsinoomid • Soodustavaks keskkonnateguriks ioniseeriv kiirgus (Tsernobõli kogemus) • Follikulaarne kartsinoom on seotud 50%-l juhtudest RAS onkogeeni mutatsioonidega, papilaarne kartsinoom RET, BRAF, RAS mutatsioonidega • Medulaarne kartsinoom on 25%-l juhtudest perekondlik ja seotud MEN 2 sündroomiga, mis on põhjustatud RET protoonkogeeni (10q11.2) germ-line mutatsioonidega

20. Papillaarne kartsinoom • Kliiniliselt presenteerub valutu tiheda sõlmena • Stsintigraafial “külm” sõlm • Metastaseerub eelkõige regionaalsetesse lümfisõlmedesse, kaugmetastaase harva • Prognoos hea – 10 a. elulemus 95% • Enamasti diagnoositavad sõlme PNB-l saadud materjali tsütoloogilisel uuringul

21. Follikulaarne kartsinoom • Sagedasemad endeemilistes joodivaeguspiirkondades • Sõlmed võivad olla nii “külmad” kui “kuumad” • Metastaseerub nii lümfo- kui hematogeenselt ja annab kaugmetastaase suhteliselt varem – luudesse, kopsu, maksa • Prognoos sõltub levikust ja on suhteliselt kehvem kui papillaarsel vähil

22. Talitlushäired • Hüpertüreoos e. türeotoksikoos (ületalitlus) 2,5-4,7/1000 naise kohta, meestel 10 korda harvem • Hüpotüreoos (alatalitlus) Wickham survey: 1,5% naistest ja <1% meestest • Eutüreoos - normtalitlus

23. Hüpertüreoosi põhjused • Difuusne toksiline struuma (autoimmuunne haigus) • Multinodulaarne toksiline struuma • Türeotoksiline adenoom • Joodist põhjustatud hüpertüreoos • Subakuutne türeoidiit • Iatrogeenne türeotoksikoos

24. Hüpertüreoosi kliiniline sümptomaatika • Südame-veresoonkonna poolt •pidev südamepekslemine •süstoolse vererõhu tõus •süstoolne kahin tipu piirkonnas • Närvisüsteemi poolt •väikeseamplituudiline treemor kätes •emotsionäälne labiilsus, unehäired • Lisaks eelnevale •kaalulangus •higistamine •subfebriliteet •kõhulahtisus

25. Kilpnäärmehormoonide mõju kardiovaskulaarsüsteemile Klein I and Ojamaa K. N Engl J Med 2001;344:501-509

26. Laboratoorsed ja instrumentaalsed uuringud • Hormoonanalüüsid TSH FT4 FT3 • J131-neeldumine 24t - eelkõige vajalik radiojoodravi planeerimiseks • Stsintigraafia – eelkõige vajalik nn. kuumade sõlmede lokaliseerimiseks

27. Difuusne toksiline struuma • Perekondlik eelsoodumus (seos HLA- ja CTLA-4 süsteemiga) • Naiste/meeste suhe 7/1 • Autoimmuunne haigus (TPOja/või TRAK) • Olemuselt krooniline, kuid manifesteerub ägedalt • Esimene ägenemine enamasti noorelt (20-40a.)

28. Difuusne toksiline struuma

29. Difuusse toksilise struuma patogenees

30. Endokriinne oftalmopaatia • Kahjustub retrobulbaarne ja silmaümbruse sidekude ja silmaliigutajad lihased, mitte silm ise • Võib olla ühepoolne ja avalduda enne kui türeotoksikoos • Sagedam suitsetajatel • Kulg suurtes piirides paralleelne kilpnäärmehaiguse kuluga, kuid võib ägeneda sõltumatult

31. Endokriinse oftalmopaatia patogenees

32. Difuusse toksilise struuma ravi • Medikamentoosne •merkasoliil (metimasool) •tiotiil (propüültiouratsiil) • Radiojoodravi Radiojoodi annus valemist: kilpnäärme maht X 100 J131-neeldumine X 10 • Operatiivne ravi (subtotaalne türeoidektoomia)

33. Alaäge türeoidiit (de Quervain) • Viirusliku etioloogiaga haigus • Avaldub ägedalt palaviku, kaela piirkonna valude ja kilpnäärme suurenemisega • SR, CRV, TSH, FT4 (FT3), samas J131-neeldumine <5% • Ultraheliuuringul hüpoehhogeensed piirdumata kolded • Ravi glükokortikoididega 2-6 kuud

34. Hormonaalsed nihked ja J123-neeldumine subakuutse türeoidiidi korral Pearce E et al. N Engl J Med 2003;348:2646-2655

35. Hüpotüreoosi kliiniline sümptomaatika • Unisus, väsimus, apaatia • Külmakartlikkus • Tursed näos, kätel-jalgadel • Naha kuivus • Kalduvus bradükardiasse • Kõhukinnisus • Hääle muutused • Aneemia (kahvatus)

36. Primaarse hüpotüreoosi põhjused • Krooniline autoimmuunne türeoidiit • Radiojood- või operatiivne ravi • Kilpnäärme aplaasia või hüpoplaasia • Subakuutne türeoidiit • Äärmuslik joodidefitsiit

37. Sekundaarse hüpotüreoosi põhjused • Hüpofüüsi puudulikkus (tuumor, operatsioon või kiiritusravi, trauma, Sheehani sündroom, kaasasündinud puudulikkus)

38. Laboratoorsed ja instrumentaalsed uuringud • Hormoonanalüüsid: •primaarne hüpotüreoos TSH, FT4,FT3 Nv •sekundaarne hüpotüreoos TSH Nv, FT4, FT3 Nv • J131-neeldumine < 10%

39. Hüpotüreoosi ravi • Asendusravi sünteetilise kilpnäärmehormooniga (L-türoksiin) 50-200 mcg päevas • Väljendunud hüpotüreoosi puhul alustatakse ravi 25-50 mcg-st päevas ja suurendatakse kuni eutüreoosi saavutamise või taluvuse piirini • Hea kompensatsiooni puhul jälgimiseks hormoonuuring 1 kord aastas

40. Krooniline autoimmuunne türeoidiit • Esineb pärilik eelsoodumus (HLA) • Seos joodisaadavusega regioonis • Naistel sagedamini kui meestel (8-9/1) • Kilpnääre võib mahult suureneda, väheneda või püsida normis • Palpatsioonil tihe, difuusne, valutu • Ultraheliuuringul diffuussed muutused, hüpoehhogeensus • Normist kõrgem TPO-AK

41. Kroonilise autoimmuunse türeoidiidi alavormid • Hashimoto e. krooniline lümfotsütaarne türeoidiit • Postpartum türeoidiit • Valutu sporaadiline türeoidiit • Ravimitekkeline (amiodaroon, liitium, interferoon α, interleukiin-2)

42. Kõrvalkilpnäärmed • Tavaliselt 4-8 kilpnäärme tagumisel pinnal sagarate ülemise ja alumise tipu piirkonnas • Produtseerivad parathormooni (PTH) – 84AH polüpeptiid • PTH retseptor on 7 transmenbranoosse linguga G-proteiiniga seonduv retseptor →adenülaattsüklaasi vahendusel cAMP sisalduse tõus rakkudes

43. PTH toimed • Aktiveerib osteoklaste ja sellega mobiliseerib kaltsiumi luudest • Suurendab kaltsiumi reabsorptsiooni luudes • Stimuleerib D-vitamiini dehüdroksüleerumist aktiivseks metaboliidiks • Suurendab fosfaadi eritumist uriiniga • Soodustab kaltsiumi imendumist soolest

44. Kõrvalkilpnääre ja luu ainevahetus Marx S. N Engl J Med 2000;343:1863-1875

45. Hüperkaltseemia • Primaarne hüperparatüreoos • Maligniteet (kopsuvähk, rinnavähk, hematoloogilised maligniteedid) • Sarkoidoos • Endokriinpatoloogia (hüpertüreoos, krooniline neerupealiste puudulikkus, feokromotsütoom, akromegaalia) • Perekondlik hüpokaltsiuuriline hüperkaltseemia • Iatrogeenne hüperkaltseemia

46. Hüperkaltseemiast lähtuvad vaevused • Janu ja polüuuria • Dehüdratatsioon • Isutus, iiveldus ja oksendamine • Kõhukinnisus • Valud kõhus • Peavalu, uimasus • Segasusseisund, psühhoos

47. Kaltsium ja PTH Marx S. N Engl J Med 2000;343:1863-1875

48. Hüperkaltseemia + PTH • Primaarne hüperparatüreoos • Perekondlik hüpokaltsiuuriline hüperkaltseemia • Tiasiididest või liitiumist põhjustatud hüperkaltseemia • Tertsiaarne hüperparatüreoos lõppstaadiumi neerupuudulikkusega patsiendil

49. Primaarne hüperparatüreoos • Haigestumus 0,04-0,4/1000 aastas, naistel 2-3 korda sagedasem kui meestel • Ainult 20% patsientidest on selgelt sümptomaatilised neerukivitõve, radioloogiliselt visualiseeruvate luumuutuste või proksimaalsete lihaste nõrkusega (kaltsium > 3 mmol/l) • Luu hõrenemine eeskätt kortikaalsetes luudes (radiuse distaalne kolmandik), lülisambas muutused väiksemad

50. Primaarne hüperparatüreoos • Põhjuseks enamasti kõrvalkilpnäärme adenoom • Adenoomi visualiseerimiseks võimalus teha stsintigraafia spetsiifilise isotoobiga • Ravi on operatiivne (kerged asümptomaatilised juhud võivad jääda jälgimisele)