Orale Antidiabetika

1. Orale Antidiabetika Bruno Müller

2. www.DerEndokrinologe.ch Bruno Müller

3. Therapieziele

4. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy David M. Nathan, M.D., John B. Buse, M.D., Ph.D., Mayer B. Davidson, M.D., Ele Ferrannini, M.D., Rury R. Holman, F.R.C.P., Robert Sherwin, M.D., and Bernard Zinman, M.D. Published at care.diabetesjournals.org October 22, 2008 Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

5. Glycemic goal of therapy • An A1C level of ≥7% should serve as a call to action to initiate or change therapy with the goal of achieving an A1C <7%* *This goal is “not appropriate or practical for some patients, and clinical judgment based on the potential benefits and risks of a more intensified regimen needs to be applied for every patient.” (pg 2) For each patient, factors such as life expectancy, risk of hypoglycemia, and the presence of CVD need to be taken into consideration before intensifying the therapeutic regimen. Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

6. Algorithm for type 2 diabetes Tier 1: well-validated core therapies Lifestyle + Metformin + Intensive insulin Lifestyle + Metformin + Basal insulin At Diagnosis: Lifestyle + Metformin Lifestyle + Metformin + Sulfonylurea a Step 1 Step 2 Step 3 Tier 2: less well-validated core therapies Lifestyle + Metformin + Pioglitazone + Sulfonylurea a Lifestyle + Metformin + Pioglitazone (no hypoglycemia /edema (CHF)/ bone loss) Lifestyle + Metformin + GLP-1 agonist b (no hypoglycemia/weight loss /nausea/vomiting ) Lifestyle + Metformin + Basal insulin Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11. a,b See speaker notes

7. Initiation and adjustment of insulin regimens Start with bedtime intermediate-acting insulin or bedtime or morning long-acting insulin (can initiate with 10 units or 0.2 units per kg) Check fasting glucose (fingerstick) usually daily and increase dose, typically by 2 units every 3 days until fasting levels are consistently in target range (3.9–7.2 mmol/l [70–130 mg/dl]). Can increase dose in larger increments, e.g., by 4 units every 3 days, if fasting glucose is >10 mmol/l (180 mg/dl) If hypoglycemia occurs, or fasting glucose level <3.9 mmol/l (70 mg/dl), reduce bedtime dose by 4 units or 10% - whichever is greater A1C ≥7% after 2-3 months Yes If fasting BG is in target range (3.9–7.2 mmol/l [70–130 mg/dl]), check BG before lunch, dinner, and bed. Depending on BG results, add second injection as below. Can usually begin with ~4 units and adjust by 2 units every 3 days until BG in range No Pre-lunch BG out of range. Add rapid-acting insulin at breakfasta Pre-dinner BG out of range. Add NPH insulin at breakfast or rapid-acting at lunch Pre-bed BG out of range. Add rapid-acting insulin at dinnera Continue regimen. Check A1C every 3 mo No A1C ≥7% after 3 months Yes Recheck premeal BG levels and if out of range, may need to add another injection. If A1C continues to be out of range, check 2 h postprandial levels and adjust preprandial rapid-acting insulin Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11. a See speaker notes

8. SummaryThe guidelines and treatment algorithm presented here emphasize the following: Achievement and maintenance of near normoglycemia (A1C <7.0%) Initial therapy with lifestyle intervention and metformin Rapid addition of medications, and transition to new regimens, when target glycemic goals not achieved or sustained Timely addition of insulin therapy to patients who do not meet target goals Nathan DM, et al. Diabetes Care 2008;31(12):1-11.

9. Other Considerations Target glycemic goals can only be sustained by appropriate dose escalation and/or addition of other glucose-lowering medications Preference should be given to glucose-lowering drugs that provide additional benefits

10. Pathophysiologie

12. Insulinsekretion Hyperglykämie Insulinsensitivität  Reversibel durch: Insulin- Sekretagoga Metformin, Glitazone Gewichtskontrolle Körperliche Aktivität Blutzuckerkontrolle Extrapankreatische Wirkung der Insulin Sekretagoga

13. Schwache / verzögerte Insulinantwort Nicht supprimiertes Glucagon Insulin- und Glucagon-Antwort auf eine stark kohlenhydrathaltige Mahlzeit bei Diabetes Typ 2 Diabetes mellitus Typ 2 (n=12)* Nicht diabetische Kontrollen (n=11) 360 330 Meal 300 Glukose (mg/100 ml) 270 240 110 80 150 120 Insulin (µU/ml) 90 60 30 0 140 130 Glucagon (µµg/ml) 120 110 100 90 –60 0 60 120 180 240 Zeit (Minuten) *Insulin in fünf Patienten bestimmt Adaptiert von Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.

14. Bei Diabetes Typ 2 ist die Beta-Zellfunktion abnormal • Eine ganze Reihe von Funktionsstörungen sind beschrieben worden • Abnormale oszillatorische Insulinfreisetzung • Gesteigerte Proinsulin-Spiegel • Verlust der ersten Phase der Insulinantwort • Abnormale 2. Phase der Insulinantwort • Progressive Reduktion der Anzahl von funktionsfähigen Beta-Zellen Adaptiert von Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32–B46; Polonsky KS et al N Engl J Med 1988;318:1231–1239; Quddusi S et al Diabetes Care 2003;26:791–798; Porte D Jr, Kahn SE Diabetes 2001;50(suppl 1):S160–S163.

15. Belfast Diät-StudieBei gleichbleibender Insulinsensitivität verschlechterte sich die Beta-Zellfunktion im Diabetes Typ 2 Insulinsensitivität Beta-Zellfunktion 60 80 60 40 HOMA % beta 40 HOMA % Sensitivität 20 20 0 0 0 2 4 6 0 2 4 6 Jahre nach Diagnose Jahre nach Diagnose Daten der ersten sechs Jahre aus der 10-jährigen Verlaufskontrolle in der Belfast Diät-Studie: Daten von 67 neu diagnostizierten Probanden mit Diabetes Typ 2 (N=432), die aufgrund eines sekundären Versagens der Diätbehandlung während der Jahre 5 bis 7 eine Behandlung mit oralen Antidiabetika oder Insulin benötigten. HOMA=Homeostasis Model Assessment; Daten gerechnet als Prozentsatz der Werte in einer mageren, nicht diabetischen, Referenzpopulation. Adaptiert von Levy J et al Diabet Med 1998;15:290–296.

16. 20  insulin* (mU/ml) glucose* (mmol/l) - 3.5 Beta-cell function (%) = insulin* (mU/ml)  glucose* (mmol/l) 22.5 Insulin resistance = Homeostasis Model Assessment (HOMA) Normal: 100% beta-cell function: insulin resistance (R) = 1 *fasting levels Haffner S. Diabetes Care 1996; 19: 1139

17. Homeostasis Model Assessment (HOMA) 50 40 30 20 10 0 Decreasing b-cell function (b) b=200% b=100% Increasing insulin resistance (R) R=16 Basal plasma insulin (mU/ml) b=50% R=8 b=25% R=2 R=4 R=1 R=2 R=½ 2 4 6 8 10 12 14 Basal plasma glucose(mmol/l) Matthews et al. Diabetologia 1985; 28: 412

18. Übersicht OAD

19. Diabetesmedikamente 1991-2005/2009 Orale Antidiabetika Insuline (2006: 5 Klassen) Biguanide (Metformin) Tierische Insuline Sulfonylharnstoffe humane Insuline Glinide Analog-Insuline Glukosidase-Hemmer/Acarbose Glitazone Neu ab 2007/8: Gliptine Byetta

20. Diabetesmedikamente 1991-2005/2007(Beispiele) Orale AntidiabetikaInsuline Acarbose Glucobay® Lispro Humalog® Biguanide Glimepirid Amaryl® Aspart NovoRapid® Repaglinid NovoNorm® Glargin Lantus® Nateglinid Starlix® Detemir Levemir® Rosiglitazon Avandia® Pioglitazon Actos® Glulisine Apidra®

21. Gliptine, sog. DPP-4-Inhibitoren GLP-1 Exenatide (GLP-1-Analog) Neue Therapieformen, Inkretine

22. Orale Antidiabetika im direkten Vergleich *Obstr. Atemw. Erk.- Niereninsuff.- Leberinsuff.

23. Sulfonylharnstoffe im Vergleich 1 Drouin P. J Diabetes Complications 2000;14(4):185-91 2 Ashcroft FM, J Diabetes Complications 2000;14(4):192-6 3 Song DK Br J Pharmacol 2001;133(1):193-9; Circulation 2001;103:3111-3116; European Heart Journal 1999;20:439-446 4 Korytkowski M, Diabetes Care 2002;25(9):1607-11 5 Guillausseau PJ, Diabetes & Metabolism, 2001; 27:133-137 6 Rosenkranz B. Diabetologia 1996; 39: 1617-1624 * Arzneimittelkompendium der Schweiz

24. Potenzielles Problem Gefahr einer akute myokardialen Ischämie Ischämische Präkonditionierung Öffnen kardialer Kaliumkanäle (Kir6.2/Sur2A)* *Schutzmechanismus, der durch nicht selektive Insulinsekretagoga behindert werden könnte - Diese Substanzen schliessen Kaliumkanäle und behindern das Öffnen.

25. Inkretine

26. GLP-1 und GIP sind die zwei wichtigsten Inkretine GLP-1=glucagon-like peptide 1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide Adaptiert von Drucker DJ DiabetesCare 2003;26:2929–2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372;Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531–544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559–1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233–246.

27. Inkretine regulieren die Glukose-Homöostase durch Wirkungen auf die Funktion der Inselzellen Adaptiert von Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.

28. GLP-1 Effects in Humans: Understanding the Glucoregulatory Role of Incretins Promotes satiety and reduces appetite Alpha cells: ↓ Postprandialglucagon secretion Liver: ↓ Glucagon reduces hepatic glucose output Beta cells:Enhances glucose-dependent insulin secretion Stomach: Helps regulate gastric emptying Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes.1998;47:159-169.

29. Normaler Inkretin-Effekt ReduzierterInkretin-Effekt * * * * * * * * * * Studie mit Verabreichung von Glukose per os / IV Nach oraler Verabreichung von Glukose war der Inkretin-Effekt bei Diabetes Typ 2 reduziert Diabetes Typ 2 (n=14) Gesunde Kontrollen (n=8) Glukose, oral (50 g/400 ml) Isoglykämisches Glukose, intravenös 20 20 15 15 Venöser plasmatischer Glukosespiegel (mmol/L) Venöser plasmatischer Glukosespiegel (mmol/L) 10 10 5 5 0 0 –10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180 80 80 60 60 IR Insulin (mU/L) IR Insulin (mU/L) 40 40 20 20 0 0 –10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180 Zeit (Minuten) Zeit (Minuten) *p0.05 vs. respektiver Wert nach oraler Gabe IR=Immunreaktiv Adaptiert von Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.

30. GLP-1 förderte die Proliferation und hemmte die Apoptose der Beta-Zellen bei diabetischen Zucker-Ratten Beta-Zellen Proliferation Beta-Zellen Apoptose 30 2.5 25 2.0 20 Zunahme x1.4(p<0.05) Abnahme x3.6(p<0.001) 1.5 15 Apoptotische Beta-Zellen (%) Proliferierende Beta-Zellen (%) 1.0 10 0.5 5 0 0 Kontrolle GLP-1 Behandlung Kontrolle GLP-1Behandlung Studie mit diabetischen Zucker-Ratten, die eine zweitägige Infusion von GLP-1 oder von einer Kochsalzlösung erhielten, gefolgt von einem oralen Glukose-Toleranz-Test. Die Bestimmung der Insel-Masse, der Beta-Zellen-Proliferation und der Apoptose beruhte auf histologische Schnitte des Pankreas. Adaptiert von Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408.

31. GLP-1 bewahrte die Morphologie von humanen Inselzellen in vitro Kontrolle GLP-1 behandelte Zellen Tag 1 Mit GLP-1 behandelte Inseln, in Kultur, konnten ihre Integrität länger erhalten. Tag 3 Tag 5 Adaptiert von Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.

33. Byetta®(Lilly) • Zulassung 6.12.2006 für Diabetes mellitus Typ 2 in Kombination mit Metformin oder Sulfonylharnstoff • Dosierung: 5-10 ug 2x/d sc

34. Sitagliptin (Januvia®) MSD Zulassung: EU 21.3.2007 Schweiz seit Juni 07 Dosierung: 100 mg 1x/d p.o. • Vildagliptin (Galvus) Novartis Dosierung: 100 mg 1x/d p.o.

35. Sitagliptin (Januvia®) MSD Vildagliptin (Galvus®) Novartis Exanetide (Byetta®) Lilly Vorteile gegenüber herkömmlichen Antidiabetika? -Betazell-Funktion -Gewicht

36. Ein klarer Fall!?

37. Fallbeispiel 30j 40j 50j 60j 70j Konsultation 2003 K.B., 1954. Metzger, körperl. nicht mehr sehr aktiv, kinderlos, verheiratet Pos. FA für Diabetes mellitus Typ 2 (Mutter, mit Beinamputationen) Weitere Diagnosen: Hypertonie, hypertensive (und eventuell koronare) Kardiopathie (formal St. nach inferiorem MI möglich), Hyopogonadismus

38. Fallbeispiel 30j 40j 50j 60j 70j Konsultation 2003 Medikamente: Andriol, 2-1-2, Coversum Combi, Glucophage 2mal 850mg Grösse 190 cm, G 129 kg, BMI 36 kg/m2 BD 145/90

39. Fallbeispiel 30j 40j 50j 60j 70j Konsultation 2003 Nüchtern-Glucose (Plasma) 7.5 mmol/l Cholesterin Gesamt 3.19 mmol/l HDL Cholesterin 1.25 mmol/l Nü-Triglyzeride < 0.8 mmol/l Kreatinin 74 umol/l HbA1c 8.2 %

40. 30j 40j 50j 60j 70j Verlaufskontrolle 4 Jahre später Nun unter Sulfonylharnstoff (Diamicron MR 30mg 2-0-1) und Metformin (3mal 850) BMI 38 kg/m2 (190 cm, 137 kg) Blutdruck 145/90 mmHg, normokard HbA1c 6.7% BZ-Profil im Durchschnitt (kapillär):

41. 30j 40j 50j 60j 70j ... Zufrieden? Probleme? Gewichtszunahme von 129 kg, BMI 36 kg/m2 auf aktuelle 137 kg, BMI neu 38 Lipide gut !! Hat Aspirin Neu Schlaf-Apnoe-Syndrom

42. 30j 40j 50j 60j 70j Probleme SH kontraindiziert (Gewichtszunahme) Was ist wichtiger: HbA1c-Verbesserung (von 8.2 auf 6.7) oder aber ungünstiger Gewichtsverlauf? Güterabwägung…. Wie Gewicht reduzieren? SAS gerichtet angehen?

43. 30j 40j 50j 60j 70j ... Gewicht reduzieren, aber wie?

44. 30j 40j 50j 60j 70j ... Gewicht reduzieren, aber wie? Beginn mit Byetta Oktober 2007, Gewicht 137 kg HbA1c 6.6% Stand 09/08: Byetta 10 ug morgens/abends, Diamicron gestoppt, Glucophage unverändert Gewicht 111.9, Reduktion von 25kg innerhalb von rund 10 Monaten Kein Schlaf-Apnoe-Syndrom

45. 30j 40j 50j 60j 70j Vorschlag fürs Procedere?

46. Alles klar?

47. Auf jeden Fall!