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肺癌血清标志物

肺癌血清标志物. 联合检测 高危人群. 北京大学第三医院 张捷. 环境污染致肺癌高发. 室内装修. 路边烧烤. 冬季取暖. 吸烟和被动吸烟. 厨房油烟. 环境污染致肺癌高发. PM 2.5. 肺癌的流行病学. 肺癌：全球性发病率和死亡率高的恶性肿瘤. 努力提高肺癌诊断和治疗水平，但 5 年生存率仍仅为 13% 左右，与 25 年前差别不大. 最常见的恶性肿瘤之一，是 首位死亡的 恶性肿瘤； 吸烟是最主要的风险因素： 83% 肺癌来自吸烟或既往吸烟人群. Globocan database 2008. 肺癌的组织学分类.

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Presentation Transcript

  1. 肺癌血清标志物 联合检测 高危人群 北京大学第三医院 张捷

  2. 环境污染致肺癌高发 室内装修 路边烧烤 冬季取暖 吸烟和被动吸烟 厨房油烟

  3. 环境污染致肺癌高发 PM 2.5

  4. 肺癌的流行病学

  5. 肺癌：全球性发病率和死亡率高的恶性肿瘤 努力提高肺癌诊断和治疗水平，但5年生存率仍仅为13% 左右，与25年前差别不大 • 最常见的恶性肿瘤之一，是首位死亡的恶性肿瘤； • 吸烟是最主要的风险因素：83%肺癌来自吸烟或既往吸烟人群 Globocan database 2008

  6. 肺癌的组织学分类 小细胞肺癌（SCLC） 非小细胞肺癌（NSCLC） • 占肺癌20-25% • 肺部神经内分泌病变 • 中间区域，快速侵袭性生长 • 小或散在病灶，影像学难发现 • 诊断时多发生转移，预后差 • 治疗方式： • 放化疗为主 • 肿瘤分期： • 局限期（局限在胸腔内） • 广泛期（扩展到胸腔外） • 占肺癌80% • 治疗方式： • 手术治疗为主 • 组织学分类： 鳞癌（25-30%） 中间区域，低转移 来源于气道上皮细胞 小细胞癌 腺癌（30-40%） 外周区域，高转移 来源于分泌粘液细胞 大细胞癌（10-15%） 外周区域，高转移 肿瘤超过2.5-4cm

  7. 肺癌病理发展过程 潜伏期 约10年 临床期 约2年 导致死亡 标志物可 能被检出 肿瘤大小 >2mm 肺癌基因启动 关键点 诊断 高危有效筛查 CT筛查可发现早期NSCLC，但对SCLC并无筛查获益

  8. 肺癌早期诊断面临的挑战 • 肺部疑似肿块和肺部结节需要与肺癌进行鉴别诊断 • 如何更早的发现SCLC？通过活检确诊，但并非所有的患者均可进行活检- 致死性- 不稳定的临床状况- 非局限性的肿瘤- 错误的活检 • 痰细胞学检查 超过15%错误判断 • 血清肿瘤标志物检测方便、快速、费用低，创伤小，有局限性

  9. 中国原发性肺癌临床诊疗流程 门诊拟诊肺癌患者 继续随访 肺癌相关标志物检测 影像学检查 组织病理学检查 明确诊断与TNM分期 排除诊断 可切除 可切除性评估 不可切除 以手术为主的综合治疗 以放化疗为主的综合治疗 随访 复发转移 原发性肺癌诊疗规范（2011年版）

  10. 肺癌肿瘤标志物 美国临床生化委员会(NACB)和欧洲肿瘤标志物专家组(EGTM) 推荐的常用肺癌标志物 • 胃泌素释放肽前体 （ pro-gastrin-releasing peptide，proGRP） • 鳞状上皮细胞癌抗原 （ squarmous cell carcinoma antigen ，SCC） • 细胞角蛋白19片段 （cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1） • 神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE） • 癌胚抗原（ carcinoembryonic antigen ，CEA） 肺癌辅助诊断，疗效监测，预后评估发挥重要作用 Tumour markers in lung cancer Guideline:EGTM recommendations

  11. SCC • 鳞状上皮细胞癌抗原 （ squarmous cell carcinoma antigen ） • SCCAg 是由鳞癌细胞产生并分泌的抗原，常出现于临床进展期，正常鳞状细胞内该成分不易释放入血，故正常含量极低，对肺鳞癌患者特异性较高； • 汗液、唾液可使测定结果增高； Body JJ, et al. Evaluation o f SCC antigen as a new marker for lung cancer . Cancer, 1990.

  12. CYFRA21-1 细胞角蛋白19片段 （cytokeratin 19 fragment） • CK19是一种酸性多肽，主要存在肺肿瘤上皮细胞质中，能被蛋白酶降解或细胞死亡后以溶解片段的形式释放到血液中； • CYFRA21-1在NSCLC中水平明显增高，一般认为对肺鳞癌有 较高的敏感性； • 在治疗中CYFRA21-1下降>20%认为化疗有效；浓度高比浓度低者生存期短；

  13. NSE • 神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase） • NSE 是糖酵解通路中的一种酶，存在于神经元或神经内分泌组 织细胞里，在细胞被破坏时释放出来； • 小细胞肺癌是一种能分泌NSE的神经内分泌性质的肿瘤，所以 NSE用于SCLC的诊断和治疗监测有一定价值； • SCLC患者在接受化疗后NSE水平较前升高提示预后不良和生存期 短 ； Plebani M, e t al. Clinica l evaluation of seven tumor markers in lung cancer diagnosis: can any combination improve the results. Br J Cancer,1995.

  14. GRP • 胃泌素释放肽（ pro-gastrin-releasing peptide） • GRP是27个氨基酸构成的生物活性肽，分子量 2850 D，可促进胃泌素的释放； • 存在于正常人脑、胃肠的神经纤维以及胎儿肺的神经内分泌细胞；

  15. GRP 生理学功能 初始作为胃肠激素被检测 中枢神经系统 副交感神经节 • 刺激胃的G细胞分泌胃泌素 • 参与平滑肌细胞的收缩 • 促进细胞间的相互作用 参与上皮细胞增殖、转移和细胞扩散 迷走神经 气管支气管 节后纤维 呼吸道平 滑肌细胞 SCLC可分泌较高水平的 GRP，作为自主生长因子，以自分泌或旁 分泌的形式促进肿瘤快速增长

  16. GRP 肿瘤治疗的分子靶点 抑制肿瘤生长 GRP GRP 肿瘤发生、增殖、血管形成和侵袭 作用机制复杂，尚未清楚 GRPR + + + 肿瘤细 胞增殖 反式激活肿瘤细胞的EGFR PI3K AKT

  17. GRP的体内代谢 未被识别的序列 PreproGRP 148aa 氨基酸链 蛋白裂解产物 125aa 31-115, 31-118, 31-125aa 三个亚型，检测共有31-98片段 proGRP 稳定前体 酰胺化 内源性蛋白分解 GRP 多个裂解产物 27aa 半衰期短 血清或血浆样本检测 血液中不稳定 t1/2 ~ 2 min 表观健康人血清浓度2 - 50pg/ml

  18. proGRP在良性疾病中的分布 • SCLC以外的疾病，也可致其升高，但多<100pg/mL 51.6%的慢性肾衰患者proGRP水平升高 Molina R et al. Anticancer Res. 2005, 25, 1773-1778

  19. proGRP在不同肿瘤中的分布 proGRP升高的百分比 肾癌 肝癌 NSCLC SCLC 乳腺癌 宫颈癌 胰腺癌 ENT-TU 结直肠癌 在SCLC中 proGRP显著升高 Petra Stieber, Inst. F. Klin. Chemie, Klinikum der Universität München – Grosshadern, 2010

  20. proGRP proGRP在不同疾病血浆中的水平 JKorean Med Sci, 2011,26:625-630.

  21. CASE1 患者男性、71岁 胸片：肺部异常阴影 CT：左肺上叶结节状阴影 PET：左肺上叶放射性摄取增高灶 proGRP：59.5 pg/ml 两个月后增加至83.0pg/ml 手术治疗，术中活检病理检查，不支持恶性肿瘤。 最终诊断：矽肺相关纤维化 术后2年 proGRP：58.5 pg/ml 肺癌外其他原因亦引起proGRP水平轻度增高 Kyobu Geka. 2012, 65(12):1067-1070.

  22. CASE2 患者男性、78岁，因食欲下降就诊 体格检查：颈部淋巴结肿大 胸片：右肺上叶高密度结节影 CT：右肺上叶3.5cm结节状阴影 上下消化道内镜：未见肿瘤 实验室检查：LDH 406 IU/L CYFRA21-1，SCC，CEA，proGRP ：正常 诊断：肺淋巴瘤？ 诊断：原发性肺印戒细胞癌 支气管镜肺活检：印戒细胞腺癌（70%）+ 低分化腺癌（30%） Int J Clin Exp Pathol. 2012; 5(2): 171–174.

  23. CASE 3 69岁女性SCLC患者 SCLC患者治疗中proGRP水平变化提示治疗疗效 Schneider J. et al. Clin. Lab. 2003;49:35-42

  24. proGRPvs NSE proGRP对于SCLC局限期病变诊断的效能明显高于NSE European Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.

  25. proGRPvs NSE 区分SCLC- NSCLC 区分SCLC- 良性疾病 ,870 ,900 proGRP对于区分SCLC-NSCLC及SCLC-良性疾病的能力高于NSE European Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.

  26. proGRPvs NSE 118名接受化疗或化疗+放疗的小细胞肺癌患者 治疗前proGRP，NSE均＞ULN 血清proGRP，NSE变化水平和肿瘤直径变化率相关性评价 治疗后proGRP的降低与肿瘤直径缩小的相关性较NSE更为显著 LungCancer 76（2012）：439-444.

  27. proGRPvs NSE 118名接受化疗或化疗+放疗的小细胞肺癌患者 随访1年，ROC曲线判断治疗后proGRP、NSE、肿瘤直径变化率对1年生存率的预测价值 proGRP proGRP 直径 NSE 治疗后proGRP的变化率对SCLC患者1年生存率的预测效能最佳 LungCancer 76（2012）：439-444.

  28. proGRP在SCLC预后评估的价值 64位SCLC-LD初治患者 proGRP≤410 ng/L，平均随访27个月 proGRP >410 ng/L，平均随访18个月 SCLC的生存预后与治疗前proGRP的水平存在相关性 可对高危患者进行密切的监测 治疗前proGRP水平较高是生存不佳的独立预后因子 Wojcik et al. ANTICANCER RESEARCH,2008,28: 3027-3034

  29. 应用肿瘤标志物指导肺癌的治疗 治疗无效的患者可能存在： • NSCLC：由于再分化为神经内分泌肿瘤发生了耐药 NSE, proGRP 更换治疗方案 • SCLC： 治疗期间转化成腺癌或混合型肿瘤 CEA, CYFRA21-1 判断是否需要更换治疗方案，组织学信息是必要的

  30. 肺癌肿瘤标志物诊断的敏感性 SCLC n=167 NSCLC n=687 %SENSITIVITY 100 %SENSITIVITY 100 86 80 80 76 71 6969 60 60 62 59 55 52 50 40 20 40 20 41 40 39 34 33 31 31 28 24 23 2018 7 0 0 0 M0 M1 M0 M1 SCC CYFRA21.1 CEA CA125 NSE ProGRP SCC CYFRA21-1 CEA CA125 NSE ProGRP 在SCLC中，proGRP是敏感的标志物 在NSCLC中，CYFRA21-1是敏感的标志物 Tumor Biol 2003, 24:209-218 Tumor Biol 2004,25: 56-61.

  31. 肺癌肿瘤标志物诊断的阳性率 Molina R, et al. Pro-gastrin- releasing peptide ( ProGRP ) in patients with benign and malignant diseases comparison with CEA, SCC, CYFRA 21-1 and NSE in patients with lung cancer . Anticancer Res, 2005.

  32. 单指标肿瘤标志物检测的局限性 单项肿瘤标志物对于肺癌诊断的敏感度和准确性有限 Xianfeng LU, et al. meta-analysis of serum tumor markers in lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010,13:1136-1140.

  33. 肺癌肿瘤标志物的联合检测 >72.64% >57.08% Xianfeng LU, et al. meta-analysis of serum tumor markers in lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010,13:1136-1140.

  34. 肺癌肿瘤标志物与CT联合检测 CEA+CYFRA 211+SCC+proGRP 肺癌 （N=64) CT阳性 CT阴性 50 14 肺癌标志物阳性 肺癌标志物阴性 8 （8/14=57%） 6 多肿瘤标志物联合CT检测可降低肺癌的漏检率，提高敏感性

  35. 肺癌肿瘤标志物的联合检测 • NSCLC：CEA + CYFRA 21-1 + SCC • SCLC： proGRP + NSE 对于疑似肺癌(咯血、胸痛、肺部肿物)的患者，联合检测的特异度为92%，对NSCLC诊断的敏感度为82%，对SCLC诊断的敏感度为80% rafael Molina. ProGRP: A new biomarker for small cell lung cancer. European Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.

  36. 肺癌肿瘤标志物临床指南 Stieber P. et al. Cancer Biomarkers 2009/2010, 6, 221–224

  37. NACB推荐肺癌肿瘤标志物临床指南 NACB: Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic: Lung Cancer (Section 3P)

  38. 肺癌肿瘤标志物的临床作用 一、辅助诊断 在诊断和治疗前需做肿瘤标志物检测，其后选择1-3个敏感指标作为观察疗效和评估预后。 二、疗效监测 治疗后依据肿瘤标志物的半衰期的不同，做第二次检测；肿瘤完全切除后，标志物下降90%或回到参考区间则提示治疗有效。 三、预后和随访 治疗后至3年内每3个月检测1次，3-5年每半年检测1次，5-7年每年检测1次； 随访中发现指标升高>25%，应在1个月内复测，连续2次升高，提示可能复发或转移。此提示常早于临床症状和体征的出现。 标本检测结果与所用的检测方法密切相关，前后测定的方法学要一致，标本类型要一致。 原发性肺癌诊疗规范（2014年版）

  39. 肿瘤标志物的应用改善了肺癌的管理 肺癌组织类型的鉴别诊断 决策合适的治疗方案 NSCLC CEA CYFRA 21-1 SCLC proGRP NSE 肺癌患者治疗的监测，疗效评价，及时更换治疗方案 早期发现肿瘤的复发和转移 降低患者死亡率 减少医疗费用

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