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霍奇金淋巴瘤诊治进展. 云南省肿瘤医院 昆明医学院第三附属医院 肿瘤化疗研究中心 沈丽达. 内容. 一、 霍奇金淋巴瘤病理分型 二、临床分期与危险因子 三、 霍奇金淋巴瘤的治疗 四、 诊断治疗中 常忽略的问题 五、 2009 版 HL-NCCN 指南 六、 2009 年 ASCO 报道. 一 . 霍奇金淋巴瘤病理分型. 1966年, Rye 分类 淋巴细胞优势型、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞消减型 1994年 REAL 分类 淋巴细胞为主型( lymphocyte predominance )
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霍奇金淋巴瘤诊治进展 云南省肿瘤医院 昆明医学院第三附属医院 肿瘤化疗研究中心 沈丽达
内容 一、霍奇金淋巴瘤病理分型 二、临床分期与危险因子 三、霍奇金淋巴瘤的治疗 四、诊断治疗中常忽略的问题 五、2009版HL-NCCN指南 六、2009年ASCO报道
一. 霍奇金淋巴瘤病理分型 • 1966年,Rye分类 • 淋巴细胞优势型、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞消减型 • 1994年REAL分类 • 淋巴细胞为主型(lymphocyte predominance ) • 经典型:富于淋巴细胞的经典型HD、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞消减型 • 1997年和2000年的WHO分类 • 将HD正式改称为霍奇金淋巴瘤(HL) • 基本沿用了REAL分类
从霍奇金氏病(HD)到霍奇金淋巴瘤(HL) • 长期以来对里-斯细胞(RS cell)的性质和起源存在争论,故一直沿用”霍奇金氏病”的名称 • 1994年Martin-Leo Hansmann,1995年Harald Stein分别在霍奇金氏病患者肿瘤组织分离的RS细胞中检测到:免疫球蛋白重链基因重排和免疫球蛋白可变区(IgV)的高度突变 • 证实了霍奇金氏病RS细胞来源于生发中心阶段的克隆性B淋巴细胞。
霍奇金淋巴瘤:WHO 2000年分类 • 结节性淋巴细胞为主型 5% (lymphocyte predominance, nodular ) • 经典型(classical Hodgkin’s lymphoma) • 富淋巴细胞的经典型HD 5% • 结节硬化型 55% • 混合细胞型 25% • 淋巴细胞消减型 2% • 未定型 5%
结节性淋巴细胞为主型(NLPHL) • 结节性淋巴细胞为主型瘤细胞的特征 • 来源于生发中心的B淋巴细胞 • 淋巴结中呈结节或结节弥漫性浸润 • 瘤细胞“L&H Cell”核大、折叠、分叶(爆米花样) • 核仁不清楚 • CD20+,CD30–,CD15– 经典型霍奇金淋巴瘤CD30+ ,CD15+
结节性淋巴细胞为主型(NLPHL) CD20+,CD30–,CD15–
经典型霍奇金淋巴瘤 Nodular sclerosing HL Mixed cellularity HL R-S cells CD15+ R-S cells CD30+
二、临床分期与危险因子 • 早期:I-ⅡA不伴RF (低危组) • 中期:I-IIA伴RF无X (高危组) • 进展期(晚期):Ⅰ-ⅡB-X;III-Ⅳ • Risk factors (RF) • 大病灶X (>7.5-10cm;≧1/3最大胸腔截面) • ≥ 50岁 • 结外病变(脾累及,IV期) • B症状 • ESR > 50mm/h或> 30mm/h伴B症状 • ≥3病变部位
HL国际预后危险因素评分(IPS) 预后好:积分0-3;预后差:积分>4
如何评估HL预后因素 • 常规临床预后参数 • 早期HL预后分组多按照EORTC的定义 • 晚期HL的国际预后指数(international Prognostic Score,IPS) • 新的预后指标 • CD15,CD20,BCL2,B2MG,可溶性CD30、IL-10和EBV 表达等;尚不成熟 • 化疗完成后或化疗2周期(PET-2)的PET 检查对晚期HL患者的预后有意义。
三、霍奇金淋巴瘤的治疗 HL治疗学上的发展可分为三个阶段 • 1960年~1985年 主要研究目标是提高总体生存率 • 1985年~1995年 以无病生存期、复发和拯救治疗为重要研究内容 • 1995年至今 以摸索最低治疗剂量和提高患者生活质量为主要研究内容
霍奇金淋巴瘤(HL)是一种相对少见但治愈率较高的恶性肿瘤。2008年,美国新确诊HL约8220例,死亡1350例。40年来,尚没有任何一种肿瘤的5年生存率能够超过HL,80%的HL患者可获得治愈。
(一)疗效取决于病理类型和疾病分期 • 结节性淋巴细胞为主型(NLPHL)是一种发展很慢的惰性疾病 • 经典型中: • 富淋巴细胞型预后最佳 • 结节硬化型大多良好 • 混合细胞型次之 • 淋巴细胞减少型预后最差 • 临床分期目前仍采用Ann Arbor 分期法 • I~II期 早期霍奇金淋巴瘤 • III~IV期 进展期霍奇金淋巴瘤
(二)结节性淋巴细胞为主型 (NLPHD)临床特点及治疗原则 • 多在ⅠA期 • 多侵及外周淋巴结 • 预后多良好 • ⅠA期无RF可单纯淋巴结切除 • 等待观察 • 或IFRT 20-30Gy • Ⅱ期以上同早期霍奇金淋巴瘤(CHL)治疗 • 复发也可暂避免强烈治疗 • 可选用美罗华
(三)早期霍奇金淋巴瘤(CHL)的治疗 治疗趋势 • 注意在早期HL给以适量全身化疗的重要性,过去的单纯放疗普遍被整合入适当的化疗 • 放疗的剂量和照射野的调整,趋向于降低放疗的总剂量,缩小照射野的范围 • 化疗从标准的MOPP、MOPP/ABVD方案己逐渐发展到单纯采用ABVD方案
早期霍奇金淋巴瘤的治疗 • 预后好因素组 4 × ABVD + 受累野放疗 30-40Gy • 预后差因素组 6 × ABVD + 受累野放疗 30-40Gy • ABVD方案 • A:阿霉素 25mg/m2/日, D1、D15 • B:博莱霉素 10 U/m2/日, D1、D15 • V:长春花碱 6mg/m2/日, D1、D15 • D:氮烯咪胺 375mg/m2/日,D1、D15
(四)进展期霍奇金淋巴瘤的治疗 • MOPP(1960’s)5年 OS 66% • ABVD(1970’s)5年 OS 73% • 是目前进展期HL的标准治疗方案 • MOPP/ABVD杂交方案疗效与ABVD方案相同 • BEACOPP(1990’s),3年 OS 91%,强化组 92% • Stanford V(1990’s)6年 EFS 89%,OS 96% • 中等强度的化疗方案,需要联合放疗进行巩固
HD的标准治疗原则 分组 分期 治疗建议 预后极好早期HD 结节性淋巴细胞为主型HD, 单纯放疗 IA期,无预后不良因素 预后好早期HD 临床I-II期, 2-4周期化疗a + 受累野照射(20-36 Gy) 无预后不良因素 或放疗(化疗不能耐受时) 预后不良早期HD 临床I-II期, 4-6周期化疗b + 受累野照射(20-40 Gy) 有预后不良因素 晚期HD 临床III-IV期 6-8周期化疗c±放疗 (大肿块或残存肿瘤时做放疗) ABVD是临床各期HD的标准化疗方案,不同治疗分组的化疗方案可选择如下: a ABVD, EBVP或VBM;b ABVD, Stanford V或MOPP/ABV; c ABVD, MOPP/ABV, ChlVPP/EVA或BEACOPP加强方案。
(五)复发的霍奇金淋巴瘤的治疗 • 挽救治疗
霍奇金淋巴瘤新治疗方法 • 单抗: • 抗CD20单抗:结节性淋巴细胞为主型(NLPHL) • 抗CD30单抗: SGN-35 • 疫苗 LMP1多肽疫苗诱导LMP1特性的CTL • 细胞治疗 - EBV特异性细胞毒T细胞治疗(EBV-CTL) • 异基因细胞输注
新药SGN-35单周方案可行 SGN-35是一种新型以CD30为靶点,引起细胞周期停滞和凋亡的抗体-药物共轨连接剂(ADC),可选择性诱导HL和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)细胞的凋亡。
SGN-35 I期临床试验 • SGN-35 每三周一次给药 • 最大耐受剂量(MTD):1.8mg/kg • 多中心研究:纳入34例复发或难治性HL。设置6个剂量组(0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4mg/kg),第1、8、15天给药,治疗周期为28天,共2个周期。
结果 1、患者对于SGN-35 每周给药方案总体耐受; 2、最大耐受剂量(MTD)可达1.4mg/kg; 3、剂量限制性毒性(DLT)为高血糖和腹泻; 4、SGN-35的缓解率为48%,81%的患者肿瘤缩小。
四、诊断治疗中常忽略的问题 • 组织取材不当(细针穿刺不可取) • 免疫标记不全 • 临床分期不准 • 预后因素既危险因子不分析 • 治疗手段不规范 • 对心理,发育,生育和内分泌等关注不够 • 治疗费用过高 • 对生活质量不重视
PET-2疗效预测价值 • Gallamini报道一组丹麦和意大利的前瞻性研究 • 260例Ⅱa期伴危险因素和Ⅱb~Ⅳ期无年龄限制的(IV 期仅占17%)HL 患者入组 • PET-2阳性 50例 19% • IPS 0-2 分组 13% • IPS 3-7 分组 38% • 预期2年FFS PET-2阴性组95%;阳性组28% P<0.01 • 多因素分析显示PET-2、IV期、>45岁具有预测作用
目前PET/CT存在的问题 • 准确性即可重复性问题? • 关于最小残余摄取的概念尚未得到共识 • 最小残余摄取值即等于或略高于纵隔血池 • 或SUV 2.0-2.5 判断为阴性 • 价格昂贵,难于普及
如何提高HL的疗效 • 依靠病理进步 • 细化IPI,分子预后,PET2等新指标,量化风险指标 • 依据风险评估调整治疗,探索分层治疗模式 • 遵循规范化个体化治疗原则 -David Sackett 2000
五、2009版HL-NCCN指南修改 目前对于HL的临床治疗: • 一方面人们仍致力于提高晚期和复发难治患者的治愈率; • 另一方面则尽量减少治疗强度和远期并发症的发生,尤其对早中期患者。 • 最新版HL-NCCN指南主要在PET-CT应用、临床分期、预后因素、治疗后的远期毒副作用以及复发患者诊疗选择四个方面进行了修订。
PET-CT应用 指南认为PET-CT对HL的分期更精确;若与临床 实际不符,应重视对临床和病理的评价。 Hutchings等报道,PET和PET-CT扫描分别提高 了19%和17%HL患者的分期,但也有5%患者的分期因 此而降低,最终约9%和7%的患者因疾病分期受到影 响而改变了治疗方案。 对于淋巴结病灶,PET和PET-CT的敏感性为92%, 而CT为83%;对于结外病灶,PET和PET-CT的敏感性 分别为86%和73%,而CT为37%。
PET-CT应用 近期回顾性研究发现,晚期和结外HL患者经2~4周期标准剂量的ABVD 方案化疗后再行PET-CT扫描,对于决定下一步治疗及判断预后越来越显示 出一定价值; 标危和高危HL患者经2周期BEACOPP方案化疗后行PET-CT扫描,阳性 患者的进展复发率为27%,而阴性患者仅为2.3%。 因此,新指南推荐,在经典霍奇金淋巴瘤(CHL)治疗的中期进行PET- CT检查,有助于判断下一步治疗,包括局部放疗等。鉴于大多数结节性淋 巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(LPHL)都可能因PET阳性而分期过度,指南 不推荐PET-CT用于LPHL的再分期检查。
PET-CT应用 新指南推荐HL患者在全部治疗结束后进行PET-CT扫描,以评价有无残留病灶,对阳性病灶可再取活检。但不推荐PET-CT用作HL的随访检查手段。
临床分期及预后因素 • 临床分期推荐:HL分为早期预后良好、早期预后不良及晚期三组。HL仍然采用Ann Arbor分期,但是新指南推荐应进一步分为: (1)早期预后良好组:即Ⅰ-Ⅱ期,无B症状或纵隔大肿块; (2)早期预后不良组:即Ⅰ-Ⅱ期伴纵隔大肿块,或伴B症 状,或有多个病灶,或血沉显著升高; (3)晚期:即Ⅲ-Ⅳ期。
预后因素推荐1 • 早期预后良好患者应用ABVD方案作为标准化疗方案。 • HL的不良预后因素不断被修订,除了纵隔大肿块、B症状,大多数临床试验所定义的Ⅰ-Ⅱ期HL的不良预后因素主要有: • ESR≥50; • >3个病灶; • >2个结外病灶; • 混合细胞型或淋巴细胞消减型; • 年龄≥40或50岁等。 推荐ABVD方案作为早期预后良好患者的标准化疗方案 Stanford V方案用于伴纵隔大肿块或B症状的患者。伴有 纵隔大肿块的患者,其局部复发率高达40%-50%,因此建议此 类患者在获得完全缓解后行局部放疗。
预后因素推荐2 • IPS≥4分或晚期病例采用剂量增强的BEACOPP方案 Ⅲ-Ⅳ期HL的不良预后因素包括: • 年龄≥45岁 • 男性 • Ⅳ期 • 白蛋白<40g/L • 血红蛋白<105g/L • 白细胞计数增高(>15.0×109/L) • 淋巴细胞计数减少(绝对值<0.6×109/L或者比值<白细胞总数的8%)。 每符合一项增加1分(国际预后评分,IPS),对于IPS≥4分或者晚期病例推荐采用剂量增强的BEACOPP方案。
关注抗肿瘤治疗后的远期毒副作用 随着HL治愈率的进一步提高,抗肿瘤治疗后的远期毒副作用在长期生存的HL患者中愈发凸显,因此新指南建议患者到肿瘤专科医院进行随访。
指南建议1 HL患者在治疗结束10年后,继发第二肿瘤的发病率明显高 于普通人群,其中肺癌和乳腺癌是最常见的继发肿瘤,因此建 议患者每年应进行胸片或CT筛检。 接受非烷化剂化疗、未行放疗、无其他高危因素的患者,在 治疗结束5年后是否还需每年进行胸部影像学检查可据具体情况 而定。 女性患者应每月自检乳腺,每年进行乳腺健康查体。接受胸 部或腋窝放疗的患者,在治疗结束后8-10年或40岁后应每年进 行乳腺核磁共振成像(MRI)筛检。
指南建议2 纵隔放疗和蒽环类药物化疗是诱发HL患者心 血管疾病的高危因素,放疗导致的心脏毒性常 在治疗结束后5-10年显现。然而,该患者群 出现心血管症状的年龄明显提前 因此在每年体检中应提高其对心血管并发 症的警惕意识,注意监测血压、心脏B超、心 电图。
指南建议3 据报道,约50%长期生存的HL患者可合并 甲状腺功能减低,曾接受颈部和上纵隔放疗的 患者,其发生率更高,因此建议HL患者每年体 检时增加对甲状腺功能的检测。
指南建议4 持续骨髓抑制、免疫功能低下、生殖问 题、心理疾病等也是常见的肿瘤治疗后远 期并发症,对这些患者的随访和筛检措施 目前尚未获得共识,各医学机构可根据实 际情况而定。
复发患者建议重取病理活检 新指南还特别强调,由于HL存在病理学转 化的可能,因此,对于HL复发患者,建议重新 取病理活检,并在其二线治疗方案中增加C- MOPP[环磷酰胺(CTX)、氮芥、长春新碱 (VCR)、甲基苄肼(PCB)、泼尼松 (PDN)]和ChIVPP(苯丁酸氮芥、长春碱、 甲基苄肼、泼尼松)方案。
六、2009年ASCO报道 (一)、针对早期预后不良的霍奇金淋巴瘤,GHSG HD14临床试验比较: 4个周期ABVD方案 2个周期BEACOPP强化方案(BE)序贯2个周期ABVD方案 结果:中期分析疗效 1、强化方案似乎可以带来更多的获益; 2、2×BE+2×ABVD的无进展生存(PFS)优于4×ABVD; 3、选择化疗方案时应考虑毒性。