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生長激素 (Somatropin) 的臨床應用與安全性探討

生長激素 (Somatropin) 的臨床應用與安全性探討. 台北馬偕紀念醫院藥劑室 林育成藥師. 誰人甲我比 !. 生長激素小檔案. 正常生長所必需的內分泌，由腦下垂體直接分泌進入血液中 分子量為 : 22,125 daltons , 共有 191amino acid

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生長激素 (Somatropin) 的臨床應用與安全性探討

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Presentation Transcript

  1. 生長激素(Somatropin)的臨床應用與安全性探討 台北馬偕紀念醫院藥劑室 林育成藥師

  2. 誰人甲我比!

  3. 生長激素小檔案 • 正常生長所必需的內分泌，由腦下垂體直接分泌進入血液中 • 分子量為:22,125 daltons, 共有191amino acid • 功用:1. Tissue growth: skeletal, cell, organ growth, 2. Protein Metabolism, 3.Lipid Metabolism, 4. Glucose Metabolism,5. Mineral Metabolism,6. Connective Tissue Metabolism

  4. 同義字 • Human growth hormone • Recombinant growth hormone • Somatotrophine • Somatropin

  5. 生長激素的歷史 • Pituitary-derived human growth hormone(1958) • National Pituitary Agency was founded by the National Institutes of Health in 1963 to coordinate the collection of human pituitary • 1985, three death linked to Creutzfeldt-Jakob disease • Recombinant human Growth Hormone (1985)

  6. 庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease ; CJD) • 人類庫賈氏病(Creutzfeldt-Jacob Disease；CJD)屬於傳染性腦海綿狀病變(TSE)的一類， • 在1920年代被發現，為一種罕見的神經性退化性疾病，全球年發生率約為百萬分之0.5至百萬分之一之間。 • 此病在神經病理學上的特點，即大腦皮質產生空洞狀退化，神經元細胞壞死及減少，使大腦組織呈現海棉狀

  7. 生長激素的分泌是波動性(pulsatile)的 • 生長激素是由腦下腺全天24小時製造，並釋入血液，但分泌量依時間不同而異。 • 在白天，只有極低量的生長激素產生；而在夜晚的分泌量則會達到高峰。 • 不可以只憑藉一天中某一時刻測量的生長激素濃度，便斷定腦下腺功能是否正常。

  8. 腦下垂體的功能 Pituitary Gland Anterior lobe Posterior lobe Oxytocin Vasopressin TSH FSH LH Corticotropin Prolactin Growth hormone

  9. 腦下垂體功能低下Hypopituitarism(1) 診斷: A. Screen- monitor GH level (1)Clonidine : oral 0.15 mg/m2 then 1hr, (2)Exercise test: Rigrous exercise 20 min (3)Sleep: After sleep 40~90 min (4)L-dopa: After oral L-dopa 60 min BW<10 kg, give 125 mg, 30kg give 250 mg, >30kg, give 500mg (5)Propranolol: After oral Propranolol 60 min, 0.75 mg, max 40 mg

  10. 腦下垂體功能低下Hypopituitarism(2) 診斷: B. Definitive Tests- monitor GH level 至少須任意兩項顯示所有GH<7 ng/ml才能判定 (1)Insulin tolerance test, insulin hypoglycemia test (2)Arginine infusion test (3)Glucagone test (4)L-dopa test (5)Clonidine test

  11. 腦下垂體功能低下Hypopituitarism(3) 診斷: C. Physiologic tests (1) Overnight GH profile (2) 24 hrs GH profile D.Supplement (1)24 hr urine GH concentration (2)IGF-1

  12. 腦下垂體功能低下Hypopituitarism(4) 診斷 E. 其它腦下垂體的檢測 TSH, T4, ACTH, Cortisol, Gonadotropines F. 放射線檢查 (1) 骨齡遲緩 (2) 鞍部澎大、床樣突起破壞 (3) CT 及 MRI可排除腦部結夠異常或腦瘤

  13. Disturbance of Growth-Short stature Height < 97% average or Height < Mean +- 2 SD 生長曲線 Target height (corrected midparental height) Boy target height= (Father h. + Mother h +12)/2 Girl target height= (Father h. + Mother h -12)/2

  14. 國人孩童的生長速率應該為 出生後1~6個月:18~22 公分/年 出生後6~12個月:14~18 公分/年 年齡1歲時: 11 公分/年 年齡2歲時: 8 公分/年 年齡3歲時: 7 公分/年 國小學齡兒童(青春期前):5~6公分/年

  15. 足歲 男 女 足歲 男 女 87.5 95 100.5 105 111 116 120.5 87 94 99 104.5 109 114 119.5 125 129 134 140 147 152 155.5 125 131 138 142 145 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 父母親何時應儘快諮詢專科醫師 小孩符合下列一情形者 1.身高低於第三個百分位數點 2.身高高於第九十七個百分位數點 3.一年身高成長不到4公分 4.身高等於或低於以下數值者

  16. 身材矮小的原因 Primary Disturbance of growth 1. Skeletal dysplasias 軟骨營養障礙(Chondrodystrophy), 成骨不全( osteogenesis imperfecta) 2.Chromosome disorder 三倍體 (trisomy) 15, 18, 21 or 45,X 3.Congentila errors of metabolism(先天性代謝異常) 4.子宮內發育遲緩( IUGR): infection, alcohol 5.家族身材矮小(Family short stature )

  17. 身材矮小的原因 Secondary disturbance of growth 營養缺乏, 神經性厭食症(anorexia nervosa) CNS Disorder-間腦症候群diencephalic syndrome CV Disorder- 先天性心臟病 Resp Disorder- cystic fibrosis, obstructive sleep apnea GI Disorder- 慢性肝炎或胃腸道疾病 GU disorder- 慢性腎衰竭 Hemat disorder- 慢性貧血 Metabolic disorder- 肝糖貯積症 Infection

  18. 導致身材矮小的原因 Secondary disturbance of growth Endocrine Disorders 腦下垂體功能低下 Hypopituitarism 生長激素分泌不足 Growth hormone deficiency 甲狀腺功能低下Hypothyroidism 庫興氏症Cushing Syndrome 假性副甲狀腺功能低下Pseudohypoparathyroidism 骨垢過早閉合Premature epiphyseal fusion androgen excess estrogen excess 青春期遲發 Constitutional delay of Growth and puberty

  19. Disturbance of Growth- Short stature 診斷: 1.至少兩項確定性檢查GH<7 ng/ml才能判定 (有些認為7~10 ng/ml為部份缺乏) 2.低生長速率:<4~5 cm/year 3.骨齡(左手X-ray)落後達兩年以上 4.無其它疾患 5.投予生長激素生長速率顯著增加 6.女孩必須驗染色體

  20. 左手腕的Ｘ光圖 • 照一張左手腕的Ｘ光，可看出孩子的骨骼成熟程度，也就是骨骼年齡。 • 小孩的成長和發育是依據身體成熟的程度而不是他的年齡來決定。根據骨齡和身高可預測最後成年人的身材。

  21. Somatotropin SC 0.18~0.3 mg/kg/wk  Genotropin  Somatotropin  Saizen Craniopharygioma Surgery remove tumor + Radiation Monitor Hypothyroidism Glucose intolerance pseudotumor cerebri scoliosis Monitor DI anterior hormone deficiency Disturbance of Growth- Short stature Therapy

  22. 透納氏症候群 (Turner Syndrome) I. 病生理: Ｘ染色體短臂之缺失會導致矮小和透納氏症 。 長臂之缺失則造成卵巢功能之衰退。大部分的透納 氏候群病人的染色體分析為45x, 亦即少了一個x染 色體 II 發生率 2000~3,000 個活產女嬰中有一位。

  23. Turner Syndrome的染色體分析 少掉了一個x染色體

  24. Turner syndrome的臨床表徵 成長不良症（Failure to thrive), 身材矮小 (Short stature) 淋巴性水腫（Lymphedema esp. during neonatal period） 翼狀頸（Webbed neck） 頸項皮膚鬆弛（Loose neck skin） 髮線過低（Low hair line） 小頜（Micrognathia） 盾狀胸（Broad chest, shield chest） 乳頭發育不良（Underdeveloped nipple） 手肘外翻（Cubitus valgus） 第4掌骨短小（Short 4th metacarpal, metatarsal） 耳朵凸出（Prominent ear）上顎高拱（High arched palate） 指甲彎曲（Curved finger nails, hyperconvex fingernails） 手指伸直過度（Hyperextension of fingers） 色素痣（Pigmented nevi）心臟病（Heart disease） 腎臟病（Kidney disease）

  25. 透納氏症女嬰出生時往往有淋巴性水腫的現象。透納氏症女嬰出生時往往有淋巴性水腫的現象。 典型的透納氏症女孩， 由圖中可看出明顯的蹼狀頸

  26. Turner syndrome的併發症 非狹窄性兩瓣性主動脈瓣 (isolated nonstenotic bicuspid aortic valves) 主動脈瓣狹窄 (aortic stenosis) 主動脈縮窄 (aortic coarctation) 肺靜脈回流異常 (anomalous pulmonary venous drainage) 腎臟異常 (renal malformations)

  27. Turner syndrome的實驗室斷 血液 Gonadotropins TSH 放射線學 遺傳學 Gonadotropins, 尤其FSH在嬰兒期顯著上升, 2 -3歲起逐漸下降，到6 - 8歲降至谷底， 10 - 11歲又上升到成人卵巢去除的程度 (adult castrate levels)。 抗甲狀腺抗體 (thyroid antiperoxidase antibodies, antimicrosomal thyroid antibodies), 若不正常， 則要立即測定甲狀腺功能（T4, TSH）。 骨齡延遲，第4掌骨比第3和第5掌骨短。 有時會有骨質疏鬆症（osteoporosis）。 核型最常見的是 45,X ，占50% 鑲嵌型 (mosaic)，最常見的是 45,X/46,XX， 約占 15%，餘為45,X/46,X,i(Xq)、 45,X/46,X,r(X)或 45,X/46fra。

  28. Turner syndrome的預後 1.身材矮小 2.最終身高在142.0 與 146.8 cm 之間(美國)，國人可能 更矮，與家族身高有關。 3.生殖母細胞瘤（Gonadoblastoma)，核型為45,X/46,XY 的易發生，因此要在學齡前摘險除卵巢。 4.自體免疫疾病(Autoimmune disorders) 5.慢性淋巴球性甲狀腺炎（chronic lymphocytic thyroiditis） 6.糖尿病或醣類耐受不良症。 7.蟹足腫，瘢瘤（Keloid） 8.病患易罹患蟹足腫和中耳炎。

  29. Low-dose estrogen therapy Ethinyl estradiol 50-150 ng/kg/day Anabolic steroids 治療第一年會增加身高， 但可能會加速骨齡之成熟 和乳房之發育。服用6個月 或至月經來潮為止。 會增加身高速率，但可 能會有顯著的副作用。 Growth hormone 每天注射可改善生長速率且 增加最終身高可達150 cm 以上 目前健保規定在六歲以後，生長 速率每年小於4公分就可開始治療。 Turner syndrome 的治療

  30. 生長激素(Somatropin)的健保規定 1.限生長激素缺乏症及透納氏症候群患者使用。 2.生長激素缺乏症必須符合下列一至三項(全部)或 第四項之診斷。 (1)施行insulin, clonidine, L-Dopa (with or without propranolol), glucagon, arginine檢查，有兩項以上之檢查生長激素值皆 小於10 ng/mL或20 mU/L。 (2)生長速率一年小於四公分或身高低於第三百分位，需具 醫療機構之身高檢查每隔兩個月一次，至少六個月以上之紀錄。 (3)骨齡比實際年齡遲緩至少二個標準誤差（請檢附骨齡Ｘ光 檢查報告) 。

  31. (4)生長激素缺乏導致新生兒低血糖或蝶鞍附近顱內腫瘤(4)生長激素缺乏導致新生兒低血糖或蝶鞍附近顱內腫瘤 所致之生長激素缺乏，則不受2、3之限制。 (5)為避免使用過量導致副作用， 請參照推薦劑量0.18 mg/kg/wk(0.48 IU/kg/wk)投藥，如病情 特殊，治療劑量亦請不得超過0.3 mg/kg/wk (0.8 IU/kg/wk) 或20 IU/m2/wk。 (6)個案治療前請檢附相關資料包括診斷檢查報告、療程、 藥品劑量之治療計畫。每半年評估身高一次，年生長速率 必須比治療前多二公分以上。每一年評估骨齡一次（請檢附 骨齡Ｘ光片)。女性至骨齡十四歲，男性至骨齡十六歲 為治療之最後期限。

  32. 4.透納氏症候群病人使用生長激素治療的原則：4.透納氏症候群病人使用生長激素治療的原則： (1)診斷：Ｘ染色體部分或全部缺乏。（檢附檢查報告） (2)病人無嚴重心臟血管、腎臟衰竭等危及生命或重度脊椎 彎曲等影響治療效果的狀況。 (3)開始治療條件： i.年齡至少六歲。 ii.身高低於第三百分位以下且生長速率一年小於四公分，須具 醫療機構身高檢查，每隔三個月一次，至少一年以上之記錄。 iii.骨齡≦14歲（請檢附骨齡Ｘ光片） (4)治療劑量：不超過 1 IU/kg/wk或0.375 mg/kg/wk。 (5)繼續治療條件（每年評估一次）： i. 骨齡≦14歲。 ii. 第一年生長速率比治療前增加至少2公分/年。 iii. 第二年開始，生長速率至少4公分／年。

  33. Turner syndrome 的心理支持 美國已有透納氏症候群支持團體The Turner Syndrome Society。 國內有中華民國兒童生長協會。 監測 定期超音波或放射線骨盆腔檢查，偵查卵巢部位 是否有鈣化現象。

  34. 小胖威利症候群(Prader Willi syndrome) 從軟弱兒到大胃王

  35. 小胖威利症候群(Prader Willi syndrome) 由於有部分染色體出現缺失，通常會有生理發育上的問題 特徵:手腳尺寸較小、身材短小、缺乏平衡感與協調能力以 及缺乏青春期或發育遲緩，許多患者會出現智能障礙，並 有強迫症的傾向和食欲無法節制的現象，導致身體肥胖和 其他健康問題。 FDA June 22, 2000核準Somatropin 治療小胖威利氏症候 群 dose: 0.035 mg/kg/day or 1.0 mg/m2 /day

  36. Prader-Willi syndrome 發生率: 1/10,000 - 1/25,000 活產 發生的年齡: 新生兒 (肌肉張力不足,生殖器發育不良) 危險因子: paternal chromosomal damage - chromosome 15qll-13 男性與女性的發生機率相等( M = F ) 在所有的人種皆可能發生( occurs in all races )

  37. Prader-Willi syndrome 臨床上的特徵(1): 1.懷孕期 胎兒活動力減低( reduced fetal activity) (76%) 不足月產 ( nonterm delivery) (41%) 臀位分娩 (26%) 2.新生兒期/嬰幼兒期 整體運動發展遲緩 (98%) 嬰幼兒張力不足(infantile hypotonia)* (94%) 餵食困難* +/- 發育不良 (93%) 低出生體重 (<2.27 kg) - 30% 3.神經學上的表現 心智發展遲緩( mental retardation)* (97%) 皮膚白晰 (79%) 人格的問題 (41%) 癲癇發作 (20%)

  38. Prader-Willi syndrome 臨床上的特徵(2): 4. 內分泌的表現 生殖器發育不全、性腺功能低下 hypogenitalism/hypogonadism* (95%) 肥胖(obesity)(94%) 隱睪症(cryptorchidism) (88%) 身材矮小(short stature)(76%) 骨骼年齡延遲(delayed bone age) (50%) 經期問題( menstrual problems) (39%) 5. 顱顏部的特徵* 杏仁眼(almond-shaped eyes) (75%) 前額窄(narrow-bifrontal diameter )(75%) 斜視(strabismus) (52%) 早期齲齒/琺瑯質發育不全 (40%) 6.肌肉骨骼的特徵 小手及小腳(small hands and feet)(83%) 脊柱側凸 (scoliosis)(44%)

  39. Prader Willi syndrome 的治療 • 嬰兒時期: 以鼻胃管餵食提供足夠營養，早期療育加強其肌肉張力 • 孩童時期:在二至四歲左右，飲食、卡路里的攝取限制，避免肥胖造成糖尿病、高血脂症、高血壓、脊椎側彎 • 及早語言訓練: 幫助人與人溝通及行為矯正 • 特殊教育: 藉早期療育、行為及物理治療以幫助小胖威利症的智能發展 • 身材矮小: 注射生長激素協助生長

  40. 重要的 Somatropin藥物不良反應 輝瑞藥廠(Pfizer) 改變了仿單的內容: 生長激素對下列患者屬於禁忌: 具有嚴重肥胖或是有嚴重呼吸功能不全者的小胖威 利患者(Prader-Willi syndrome) Risk factors: severe obesity history of respiratory impairment or sleep apnea, unidentified respiratory infection. Male patients with one or more of these risk factors.

  41. Prader Willi syndrome的基因

  42. Genetic Code 15q11-13 ccattttaca gagtgctgat tgggtccact gtacagagtg ctgattggtc cattttatag 61 attgctgatt ggtgcattta caatcctcta gctagacaca gagtgctgat tggtgcattt 121 acaatccttt agctagacag aaatgttctg caagttccca ctccacccag gaagtccagc 181 tggcttcact tctcactagg gtgaaatgct cttgcatggt taggatgctg gaactctggg 241 accgcctccg aagaagcaac cttcctattg tacggactcc caaggtgcaa acgttagtct 301 cagtgtgcct ttcatgaaga gtggtttctt tctggctgcc ctagagagaa gactggcagt 361 ggagcatgca tctggagggc agagacggca ggcggtaccc cggcgcgccg gcggtggagc 421 tcctgcagac gtccgtgccc agcggactcg ctgaacttgt ggccggcaag cgcaggcttc 481 ctcggggagc cggtggagct gacccctcgc actcctgccc caggggggct gccgggcaga 541 gctcttgggc tcctgcaggc caggagtttg cttcattcct cacaaaaggg aggtgagttt 601 aaaatagtgc catcttgtaa atgtggactt cacacagatt gggtttccat gagcatcgtt 661 cccccacgtt tgtagtggga aaaatttcca gaaattttgc aagaattttt ccagcattag 721 atcactttcc tggcttagtt tttgatgact gatatttgta aaatatgatg aacttaattt 781 agctccaaaa gataataaaa atagaaaaaa gagtttgtag catgaagact taacacttaa 841 tatattattt aaagtttgca attattctgc aattttggaa agcgtatgtc tct 

  43. 筆型生長激素

  44. 以生長激素增高 • 美國聯邦食品藥物管理局（FDA) 於2003年7月26日批准讓身材異常矮小但身體健康的兒童經由注射生長激素增加身高。 • 這些兒童接受治療後，可望長高2.5至7.5公分。不過該局也警告，這種名為Humatrope的藥物只適用於那些預計成年後身高不足一六○公分的男童和不足一四七公分的女童，而不是那些想長得更高的正常兒童。

  45. 線性生長以頭二年最顯著

  46. SOMATROPIN, E-COLI DERIVED • GENOTROPIN • GENOTROPIN MINIQUICK • HUMATROPE • NORDITROPIN • NUTROPIN • NUTROPIN AQ • NUTROPIN AQ PEN CARTRIDGE • NUTROPIN DEPOT

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