FDA 药物审批的基本法律

1. 美国FDA药物审批主讲人：李兆阳(Zhaoyang Li)化学博士、律师美国翰宇国际律师事务所Squire, Sanders & Dempsey LLPzli@ssd.com001-415-393-9885

2. FDA药物审批的基本法律 • 食品、药物及美容物品法（Food, Drug, and Cosmetic Act）第5章第505分章 • 联邦政府法规（Code of Federal Register)第21章第312、第314和第514分章 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

3. FDA药物申请的基本种类 • 研究性药物申请 (Investigational Drug Application) • 新药申请(New Drug Application) • 生物药物许可申请 • DNA类药物（virus plasmid, etc) • 血清制品 • 毒素（toxin）和毒素抗体（antibody） • 饱含或少于40个氨基酸的合成多肽类药物 • 关键是临床试验(Clinical Trials) • 试验对象的风险大 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

4. 临床试验 • 第一期临床试验(Phase 1 clinical trial) • 确定人体代谢机制和药学行为(20-80个对象)，了解增加药剂量的副作用，以及（如果可能）有效性 • 为后面的临床试验作准备 • 第二期临床试验(Phase 2 clinical trial) • 对照试验(Controlled clinical trial)，以确定药物对某项疾病的有效性，并确定该药物的短期副作用及风险，几百个试验对象 • 第三期临床试验(Phase 3 clinical trial) • 扩大试验，确定有效性及安全性数据，以进行效益/风险评估 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

5. 临床试验 • 控制试验的方法 • 安慰剂对照试验(placebo concurrent control) • 剂量对照试验(dose-comparison concurrent control) • 非治疗对照试验(no-treatment concurrent control) • 积极治疗对照实验(active-treatment concurrent control) • 病史对照试验(historical control) Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

6. FDA药物申请的基本组织结构 • FDA • 内部审查委员会(Institutional Review Board) (IRB) • 药物申请方(Sponsor) • 药物临床试验研究人员(Investigator) • 药物临床试验对象(subject) • 需要保护的对象 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

7. FDA药物申请的基本组织结构 • IRB • 功能：确保临床试验的安全性与临床试验对象的权益 • 利益必须基于临床试验对象本身的直接利益 • 不能基于对社会的利益 • 不能是远期利益 • 组成：至少5人，必须有一位非科学背景的成员（一般是律师或商业人员、必须有一位具科学训练的成员） • 职责：审批并持续审查每一项临床试验(功能与职责相当于FDA，但立场必须独立与专业) • 利益冲突 • 临床试验人员不能成为IRB成员 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

8. FDA药物申请的基本组织结构 • 临床试验研究人员 • 技术训练和背景 • 简历要提交FDA • 利益冲突问题 • 与临床试验相关的财务必须公开 • 与申请方之间的财务安排与临床试验结果无关 • 临床试验人员在申请方无相当的利益（包括股票等小于25,000元） • 保证临床试验结果公正可信 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

9. FDA药物申请的基本组织结构 • 临床试验对象 • 临床试验对象必须同意(Informed consent) • 解释药效 • 解释风险 • 紧急情况下可以免除同意 • 有立即死亡风险 • 同意无法获得 • 比如病人昏迷等 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

10. 临床试验申请 • 临床试验申请 • Form FDA-1571 • 标明IRB会持续审查临床试验 • 临床试验介绍及总体计划 • 药物活性物质 • 前期人体经历 • 总体试验计划 –包含药理机制，可治疗疾病，下一年度临床试验种类，总体试验方法，所需试验人数，基于动物试验的各类风险 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

11. 临床试验申请 • 试验人员手册（Investigator’s Brochure) (IB) • 药物分子式、结构 • 动物和人体药理、毒理效应 • 药物动力学和生物排解如代谢机理等 • 已知对人体的安全性和有效性 • 根据现有有关该药物或相关药物的经验描述可能的危险性、副作用并提出相关的处理方法 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

12. 临床试验申请 • 临床试验蓝本(Protocols) -- 每项临床试验必须有一个蓝本，包含 • 该临床试验的目的和目标 • 每一个试验人员及其资质(含简历)，试验场所及设施，IRB每一个成员的姓名地址 • 试验病人的选择标准及大略人数 • 临床试验研究设计，包括控制组设计以及对源于试验对象、试验人员、以及试验分析人员的偏差的控制 • 决定剂量的方法、最大剂量以及试验对象的用药期 • 描述临床试验程序、实验测试、以及其他该药药效及控制试验危险的方式 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

13. 临床试验申请 • 药物化学、制造程序以及药物鉴定、质量、纯度的控制 • 药物描述，包含 • 化学、物理、生物特性、分析方法以确认鉴定、质量、纯度，试验过程中的稳定性 • 药物产品，包含 • 所有的组分，非活性物几其可能的替代品 • 药物成分的含量及可能的变动 • 药物产品的制造、包装厂的描述，药量的可接受上下限，分析方法以确认鉴定、质量、纯度，试验过程中的稳定性 • 有关安慰剂组成、制造以及控制的简单描述 • 标签 • 环境影响评估或者声明环境影响甚微 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

14. 临床试验申请 • 药理和毒理信息 • 已有的经历 • 其他信息 • 药物依赖性及可能的滥用 • 孩童使用的有效性与安全性 • 其他 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

15. 临床试验申请 • FDA收到IND之后30天(或者更早)，IND生效 • 可以进行临床试验 • 可以将试验药物送交临床试验人员 • 临床试验年度报告 • 试验暂停 • FDA发出暂停令 • 试验对象受伤害的风险太高 • 试验人员的资质不够 • 试验人员手册有误导性或错误，或者不完备 • 试验对象代表性不能保证 • 试验蓝本不充分，无法实现既定目标(第2、3期试验） • 修改临床试验蓝本 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

16. 临床试验申请 • FDA终止令 • 试验对象受伤害的风险太高，IND误导性或错误，或者不完备，试验方法、设备及药物制造设备等不能实验对象的安全，试验偏离IND，没有及时报告负面试验经历/结果，药物被商业性买卖，IND在非活动状态达五年以上，无令人信服的证据证明药物安全…… • 申请方必须在30天内就上述缺失提出说明、解释 • 如果FDA不接受该说明，申请方可以在10天内提出听证要求 • IND非活动状态 • 试验活动暂停一年或一年以上 • 两年没有试验对象进行临床试验 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

17. 临床试验申请 • FDA/申请方的第二期临床试验结束会议 • 讨论第三期临床实验 • 药物上市前期会议(Pre-NDA Meeting) • 讨论临床试验未解决的问题 • 确定有关药物有效性的研究 • 确定还需要进行的研究以确定该药物对孩童的有效性 • 讨论药物上市申请 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

18. 新药申请 • 新药申请(New Drug Application) (NDA) • 总述(Summary)：NDA各种数据(有效性、安全性、药理、毒理、代谢数据等等)及信息 • 标签，包括用药指南 • 药理类别，包括药理、用途和药物的医疗作用 • 国外上市的历史 • 该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段(称CMC) • 该药物的非临床试验药理及毒理试验 • 该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability) • 如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息 • 临床试验数据及分析 • 结论，包含benefit/risk，及提出附加试验和上市后监测手段 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

19. 新药申请 • 技术部分 • 该药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段 • 药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控及生效性控制方法， • 药物的化学、物理、生物特性，制造商及制造过程，分析质控及生效性控制方法 • 包含用来试验生效性和生体等同性的batch record及总制造记录 • 环境影响分析 • 非临床试验药理及毒理试验结果 • 该药物的人体药理动力学和生效性(bioavailability) • 如果是抗感染类药物，总述相关微生物信息 • 临床试验数据及分析 • 儿童使用试验 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

20. 新药申请 • 样品及标签 • 四份下列各样品：药物，药品，试验空白样品 • 药品包装 • 存档用副本必须包括 • 三份在药物的制造化学、制造方法、及分析控制手段部分的分析方法和分析 • 对样品的描述 • 12份药品标签或4份标签草案 • 病例报告 • 包含第二期、第三期临床试验的每一个病人的病例报告 • 每一个已死亡和因不良反应退出临床试验对象的病例报告 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

21. 新药申请 • 其他 • Right of Reference or Use：引述或使用已经提交FDA的信息的权利，如果该信息不是新药申请人所提交的，必须获得书面授权 • 专利信息 • 所有包涵药物、药物形态、药品组成、以及药物使用的专利信息 • 专利报告要求(FDA Forms 3542和3542a)： • 新药申请号、申请方、商品名、活性成分、药性强度、剂型、美国专利号、批准日和过期日、专利拥有人的联系信息等等 • 在新药申请批准后30天内必须提出专利报告 • 新的相关专利必须在批准后30天之内报告FDA Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

22. 新药申请 • 专利证言(Patent Certification) • 药物专利、药品专利、药物使用专利 • 专利信息未提交FDA (Paragraph I Certification) • 专利已过期 (Paragraph II Certification) • 专利将在某日过期 (Paragraph III Certification) • 该专利无效、不可执行、或者不会被本新药申请的新药制造、销售和使用行为侵权(Paragraph IV Certification) • 无相关专利 • 未按时提交的专利信息对后叙generic新药申请的影响 • 如果专利信息在专利颁布后30天后提交FDA，之前提交的generic新药申请可以不修正它自己的专利信息，之后提交的generic新药申请必须按上述规定提交有关该专利的专利信息 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

23. 新药申请 • 市场独占要求 • 对新化合物(NCE, new chemical entity)新药，自新药申请批准后3年内，FDA不接受就该药物提出的generic新药申请(505(b)(2)申请或者简捷新药申请(abbreviated new drug application -- ANDA)，如果一项ANDA新药申请含Paragraph IV Certification专利证言，则4年内不得提出该ANDA • 如果一个新药申请含有新的人体试验，则自该新药申请批准后3年内，FDA不接受就该药物提出的ANDA新药申请 • 公布财务安排(临床试验人员，IRB与申请方的财务关系) Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

24. 新药申请 • FDA审批程序 • FDA收到新药申请后60天内决定该申请是否入档(filing an application) • FDA将新药申请入档标明该申请基本完整 • FDA将新药申请入档180天内需批复(审批期)： • 批准(approval letter) • 在…条件下可批准(approvable letter) • 提供申请方听证机会 • 不可批准新药申请(not approvable letter) • 提供申请方听证机会 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

25. 新药申请 • FDA不批准新药申请 • 申请人在FDA寄出approvable或者not approvable信之后10天内对新药物申请提出修正或者通知FDA将修正新药申请(此举被视同延长审批期，最多180天)，或者在10天内要求FDA给予听证的机会，该听证会在60天内举行 • 申请人如果在10天内不作发应，该新药申请视同撤消 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

26. 新药申请 • FDA拒绝新药申请的理由(21 CFR 125(b) • 药物的制造及质量控制无法确保药物的认定、强度、质量、纯度、生效性 • 该申请有关确保药物在所述的用药条件下的安全性的信息不足 • 试验证明药物不安全或无法保证其安全性 • 有关该药物安全性的信息不充分 • 该药物的有效性证据不足 • 药品的标签有误导性 • 新药申请有不实内容 • 新药申请无生效性或者生体等价性数据 • 其他：制造设施没经过注册、申请人没让DHHS员工巡视制造设施、制造方法及指控不是GMP、申请人省略了该药物的相关信息但未提出说明、标签不合规定、临床试验对象的安全与权益没受到充分保护、生效性和生体等价性试验设施没经过DHHS巡视 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

27. ANDA新药申请 • 1984 Hatch-Waxman Amendments • 505(j)申请 • 复制一个标列药物“listed drug” (FDA黄页) • 505(b)(2)申请 • 部分试验数据依赖文献或者FDA对某个药物的安全性与有效性认定 • 如果ANDA申请人要更改一个标列药物的用药方式、剂型或者剂量强度，或者将所列药物的一个活性成份用其他种类活性成分取代，首先必须向FDA提出改型或替换申请 • 申请人必须提出证据说明自己的ANDA中活性物与标列药物的活性物药理、药性、和治疗效果等价 • 收到申请90天内，FDA会批准或拒绝该申请。拒绝申请的理由 • 所提交的信息无法确定该替代药品的有效和安全性 • 替代成分与原药的活性成分不属于同样的药理或药物类别 • 需进行人体试验以确定安全和有效性 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

28. ANDA新药申请 • ANDA新药申请的基础 • 一般是一个已标列的药物(Listed Drug，俗称FDA黄页) • 所标列药的相关信息，包括药名、剂型、剂量，如果ANDA申请的基础是一个已经批准的更改申请，ANDA申请和更改或替换申请的药名必须一至 • 指出该标列药物是否有市场独有权 • 如果该ANDA是基于已批准的更换申请，指出更换申请的号码及批准信 • 医疗用途 • 指出该标列药物标签上所列的医疗用途已被批准 • 以ANDA新药申请所提出的带说明的标签及已批准的该标列药物标签佐证 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

29. ANDA新药申请 • 活性成分 • 对单方药品，指出该药的活性成分与标列药物的活性成分等同 • 活性成分与标列药物的活性成分相同 • 以ANDA新药申请所提出的带说明的标签及已批准的该标列药物标签佐证 • 对复方药品，指出除已批准的更换申请中活性成分外，其他活性成分与该标列药物一致 • 指出ANDA新药的活性成分与标列药物的活性成分相同，如果ANDA基于已批准的更换申请，指出除被更换成分外，其他活性成分一致 • 以ANDA新药申请所提出的带说明的标签及已批准的该标列药物标签佐证 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

30. ANDA新药申请 • 用药途径、剂型、剂量 • 指出信息说明除已批准的更换申请中的变化之外 • 用药途径、剂型、剂量与该标列药物一致 • 以ANDA新药申请所提出的带说明的标签及已批准的该标列药物标签佐证 • 如果用药途径、剂型、剂量与该标列药物不同，提供相关信息(与已批的更换申请一致) Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

31. ANDA新药申请 • 生体等价性(bioequivalence) • 提出信息说明ANDA新药与该标列药物生体等价 • 如果ANDA基于已批准的更换申请，提出生效性与生体等价性试验数据或其他数据说明替换的有效成分与标列药物的有效成分有相同的药理和治疗类别并预期有相同的医疗效果 • 有足够的科学根据以确定替换的活性物不会负面影响据此形成的药品的安全性和有效性 • ANDA中未替换的活性成分与标列药品的相关成分生体等价 • 所替换的活性成分与标列药品相应的活性成分，就ANDA的治疗用途径而言，生体等价，并且不够成需要临床试验的新药 • 就每一个生体等价试验提出其分析方法与统计方法的描述 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

32. ANDA新药申请 • 标签 • 1份标列药物的标签，用药指南 • 12份ANDA新药标签、用药指南，或者4份标签草图 • 声明ANDA新药标签与标列药物标签或用药指南一致，除了ANDA申请要求的不同处之外(见下面讨论) • 对比标列药物标签与ANDA新药标签或用药指南，除了以批准的更换申请所要求反映的不同点外，其他方面一致 • 药物的化学、制造方法、及分析控制手段 • 包含上述讨论的新药申请中相应的信息 • 标定ANDA新药中的非活性成分，并指出这些活性成分不影响ANDA新要的安全性和有效性 • 提出非活性成分因用药途径(针剂用、眼用、皮肤用)改变的相应变更，并提出信息说明这些变更不改变ANDA药的安全与效力 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

33. ANDA新药申请 • 有关标列药物的专利证言 • 与上述NDA新药申请相同 • 如果标列药物的专利没有在颁发后30天内提交FDA，ANDA申请人按当时的标列药物专利信息所作的专利证言可以不修该 • 180天市场垄断权 • 如果ANDA是第一个Paragraph IV 申请(专利无效、不能执行、或者不会侵权)，有180天的市场垄断权 • FDA收到ANDA新药申请后，如果认定可以接收该申请，将以书面通知ANDA新药申请人，如果已经批准的标列药申请人不进行专利侵权诉说或者ANDA申请人在侵权诉讼获胜，将有180天generic 药的垄断权 • 其他：例如ANDA申请方与试验人员的财务关系 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

34. ANDA新药申请 • 专利无效证言通知 • Paragraph IV ANDA新药申请人收到FDA书面通知，认定该ANDA申请的材料足够完备后，通知已批准的标列药物申请人及每一个专利权拥有人，该通知包含： • FDA已收到该含生效性及生体等价数据的ANDA申请 • ANDA申请号 • ANDA新药名 • ANDA新药的有效成分、剂型、剂量 • 认定无效的专利号及批准日 • 充分及详细解释专利为何无效、不可执行、非侵权 • ANDA申请人修改ANDA申请，加入前述书面通知 • FDA如果认定该通知符合要求，已批准的标列药申请人或专利权拥有人必须在收到通知后45天内启动专利侵权诉讼，否则ANDA新药申请人的专利无效证言被认可 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

35. ANDA新药申请 • 专利侵权诉讼后 • ANDA的批准只有在专利权人或已批标列药物申请人收到前述专利无效通知的第30个月开始生效，或者在专利被判定无效、不可执行、或不侵权之日起生效 • 如果该标列药有5年垄断期，则在标列药申请批准后7.5年生效，或者在专利被判定无效、不可执行、或不侵权之日起生效 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

36. 以国外试验数据进行新药申请 • 仅根据国外数据的新药申请可以接受： • 数据适用于美国人口 • 临床试验的研究人员有足够的资质 • 不须FDA现场检查就可以判定试验数据有效可靠或者FDA可以进行现场检查并判定试验数据有效 Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.

37. 保健品的FDA程序 • FDA不做审查 • 厂家与销售商必须自己掌握保健品的有效性与安全性(Reasonably expected to be safe and effective) • 通过发表的文献 • 通过专家论证 • 通过试验 • 上市前75天知会FDA (pre-market notice) • 在一种保健品上市时或之前已经成为药物或药物活性成份的不能作为保健品上市 • 例子: 某种植物含一种心脏病药物的有效成份, 如何在美国上市? • Pharmanex v. US FDA (Fed. Cir. 2001) Squire, Sanders & Dempsey L.L.P.