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第三章 序 列 比 较

第三章 序 列 比 较. 序列比较的根本任务是： 发现序列之间的相似性 辨别序列之间的差异 目的： 相似序列  相似的 结构，相似的功能 判别序列之间的同源性 推测序列之间的进化关系. 第一节 序列的相似性. 同源（ homology ） - 具有共同的祖先 直向同源（ Orthologous ） 共生同源（ paralogous ） 相似（ similarity ） — 同源序列一般是相似的 — 相似序列不一定是同源的 — 进化趋同（同功能）. 直向同源（ a1 in species I, a1 in species II)

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第三章 序 列 比 较

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  1. 第三章 序 列 比 较 • 序列比较的根本任务是： • 发现序列之间的相似性 • 辨别序列之间的差异 • 目的： 相似序列  相似的结构，相似的功能 判别序列之间的同源性 推测序列之间的进化关系

  2. 第一节 序列的相似性 • 同源（homology）- 具有共同的祖先 • 直向同源（Orthologous ） • 共生同源（paralogous ） • 相似（similarity） —同源序列一般是相似的 — 相似序列不一定是同源的 — 进化趋同（同功能）

  3. 直向同源（a1 in species I, a1 in species II) 共生同源（a1 and a2 in species I） 基因复制 进化趋同 水平转移

  4. 序列的相似性描述 • 定性的描述:画图 • 定量的数值： • 相似度 • 距离

  5. 序列比较的基本操作是比对（Alignment） • 两个序列的比对是指这两个序列中各个字符的一种一一对应关系，或字符的对比排列 。 设有两个序列： GACGGATTAG，GATCGGAATAG • Alignment1: • GACGGATTAG • GATCGGAATAG • Alignment2: • GA CGGATTAG GATCGGAATAG

  6. 1、字母表和序列 • 字母表 • 4字符DNA字母表：{A, C, G, T} • 扩展的遗传学字母表或IUPAC编码 • 单字母氨基酸编码

  7. 扩展的遗传学字母表或IUPAC编码

  8. 1、字母表和序列 • 特定的符号  — 代表字母表 • A* — 代表由字母表A中字符所形成的一系列有限长度序列或字符串或序列的集合 a、b、c—代表单独的字符 s、t、u、v—代表A*中的序列 |s|—代表序列s的长度

  9. 为了说明序列s子序列和s中单个字符，在s中各字符之间用数字标明分割边界为了说明序列s子序列和s中单个字符，在s中各字符之间用数字标明分割边界 例如，设s=ACCACGTA，则s可表示为 0A1C2C3A4C5G6T7A8 i:s:j 指明第i位或第j位之间的子序列, 当然，0  i  j  |s|。 • 子序列0:s: i称为前缀，即prefix(s,i) • 子序 列i:s:|s|称为后缀，即suffix(s, |s|-i+1)

  10. i:s: i — 为空序列 • j-1:s:j —表示s 中的第j 个字符，简记为sj 子序列与子串 子序列：选取s中的某些字符（或删除s中的某些字符）而形成s的子序列 例如： TTT 是 ATATAT的子序列。

  11. s的子串： 是由s中相继的字符所组成。 例如： TAC是AGTACA的子串， 但不是TTGAC的子串（是子序列）。 • 子串是子序列 • 子序列不一定是子串

  12. 字符串操作 字符串连接操作： 两个序列s和t的连接： s + + t 例如： ACC++CTA = ACCCTA 字符串k操作— 删除字符串两端的字符 其定义如下： • prefix(s,l) = sk|s|-l • suffix(s,l) = k|s|-ls • i:s:j = ki-1sk|s|-j

  13. 序列比较可以分为四种基本情况：（1）两条长度相近的序列相似 找出序列的差别（2）判断一条序列的前缀与另一条序列的后缀相似（3）判断一条序列是否是另一条序列的子序列（4）判断两条序列中是否有非常相似的子序列

  14. 2、编辑距离（Edit Distance) GCATGACGAATCAG  TATGACAAACAGC GCATGACGAATCAG  TATGAC-AAACAGC 说明两条序列的相似程度 ——〉定量计算

  15. 两条序列的相似程度的定量计算 • 相似度，它是两个序列的函数，其值越大，表示两个序列越相似 • 两个序列之间的距离。距离越大，则两个序列的相似度就越小 直接距离计算不够好

  16. 字符编辑操作（Edit Operation） • 字符编辑操作可将一个序列转化为一个新序列 • Match（a，a） • Delete（a，-） • Replace（a，b） • Insert（-，b）

  17. 扩展的编辑操作 ACCGACAATATGCATA  ACTGACAATATGGATA ACCGACAATATGCATA  ATAGGTATAACAGTCA 第二条序列头尾颠倒 ？ CTAGTCGAGGCAATCT GAACAGCTTCGTTAGT

  18. 反向互补序列 RNA发夹式二级结构

  19. 3、通过点矩阵进行序列比较“矩阵作图法” 或 “对角线作图”

  20. → 序列1 → 实 例 →序列2 →

  21. → 序列1 → 自我比较 →序列1 →

  22. 滑动窗口技术 • 两条序列中有很多匹配的字符对，因而在点矩阵中会形成很多点标记。

  23. 滑动窗口技术 • 使用滑动窗口代替一次一个位点的比较是解决这个问题的有效方法。 • 假设窗口大小为10，相似度阈值为8，则每次比较取10个连续的字符，如相同的字符超过8个，则标记 • 基于滑动窗口的点矩阵方法可以明显地降低点阵图的噪声，并且明确无误的指示出了两条序列间具有显著相似性的区域。

  24. (a) (b) （a）对人类（Homo sapiens）与黑猩猩（Pongo pygmaeus）的β球蛋白基因序列进行比较的完整点阵图。（b）利用滑动窗口对以上的两种球蛋白基因序列进行比较的点阵图，其中窗口大小为10个核苷酸，相似度阈值为8。

  25. 具有连续相似区域的两条DNA序列的简单点阵图

  26. 4、 序列的两两比对 • 序列的两两比对 （Pairwise Sequence Alignment） 按字符位置重组两个序列，使得两个序列达到一样的长度

  27. Alignment -1 Alignment -2 s: AGCACACA AGCACACA t: ACACACTA ACACACTA —————————————————————————— Match(A, A) Match(A, A) Delete(G, - ) Replace(G, C) Match(C, C) Insert( -, A) Match(A, A) Match(C, C) Match(C, C) Match(A, A) Match(A, A) Match(C, C) Match(C, C) Replace(A, T) Insert( -, T) Delete(C, -) Match(A, A) Match(A, A) 图3.6 序列AGCACACA和ACACACTA的两种比对结果

  28. 不同编辑操作的代价不同 为编辑操作定义函数w，它表示“代价（cost）”或“权重（weight）”。 对字母表中的任意字符a、b，定义 w (a, a) = 0 w (a, b) = 1 a  b w (a, -) = w ( -, b) = 1

  29. 也可以使用得分（score）函数来评价编辑操作 p (a, a) = 1 p (a, b) = 0 a  b p (a, -) = w ( -, b) = -1

  30. 概念： 两条序列s 和 t 的比对的得分（或代价）等于将s 转化为t 所用的所有编辑操作的得分（或代价）总和； s 和t 的最优比对是所有可能的比对中得分最高（或代价最小）的一个比对； s 和t 的真实距离应该是在得分函数p值（或代价函数w值）最优时的距离。

  31. 例如： s: AGCACACA t: ACACACTA cost=2 s: AGCACACA t: ACACACTA score (s，t）= 5 序列比对的目的是寻找一个得分最大（或代价最小）的比对。

  32. 5、打分矩阵（Weight Matrices） • （1）核酸打分矩阵设DNA序列所用的字母表为 = { A，C，G，T } a. 等价矩阵 b. BLAST矩阵 c. 转移矩阵（transition，transversion） （嘌呤：腺嘌呤A，鸟嘌呤G；嘧啶：胞嘧啶C，胸腺嘧啶T） 表3.1 等价矩阵表 表3.2 BLAST矩阵 表3.3 转移矩阵

  33. （2）蛋白质打分矩阵 • （i）等价矩阵 • （ii） 氨基酸突变代价矩阵GCM • （iii）疏水矩阵 • （iv）PAM矩阵（Point Accepted Mutation） • （v） BLOSUM矩阵 （Blocks Amino Acid Substitution Matrices） 其中Rij代表打分矩阵元素 i、j分别代表字母表第i和第j个字符。

  34. PAM矩阵（Point Accepted Mutation） • 基于进化的点突变模型 • 一个PAM就是一个进化的变异单位, 即1%的氨基酸改变 • 这类矩阵里列出同源蛋白质在进化过程中氨基酸变化的可能性。 • 这类矩阵式基于进化原理的 • 证据： • 编码相同蛋白质的基因随着进化发生分歧，相似度降低。 • 科学 • 用得多

  35. 矩阵集合----- PAM-N 如，PAM120矩阵用于比较相距120个PAM单位的序列。 一个PAM-N矩阵元素（i，j）的值： 反应两个相距N个PAM单位的序列中第i种氨基酸替换第j种氨基酸的频率。

  36. 针对不同的进化距离采用PAM 矩阵 序列相似度 = 40% 50% 60% | | | 打分矩阵 = PAM120 PAM80 PAM 60 PAM250 → 14% - 27%

  37. 归一化打分 实例

  38. BLOSUM 62

  39. 第二节 两两比对算法 1、序列两两比对基本算法 直接方法 — 生成两个序列所有可能的比对，分别计算代价函数，然后挑选一个代价最小的比对作为最终结果。 本质问题：优化（因为穷举法不现实） 动态规划寻优策略 动态规划算法（Dynamic Programming）

  40. 最短路径问题 C1 W1 终点 起点 W2 C2 路径1：C1 + w1 ？ 路径2：C2 + w2 ？ 取最小值！ 算法求解: 从起点到终点逐层计算

  41. 利用动态规划方法求解序列的两两比对 ATTC………CGAAGA AGTC………GAAGGT 起点 终点 ATTC………CGAAG AGTC………GAAGG A T + （1） ATTC………CGAAGA AGTC………GAAGG - T + （2） ATTC………CGAAG AGTC………GAAGGT A - + （3）

  42. 求解过程 ATTC………CGAAGA AGTC………GAAGGT 起点 终点 • 从两个序列前端开始 • 逐步推进 • 直到两个序列的末端。

  43. 中间过程：比对0:S:i与 0:T:j 序列S: i-1 i i+1 序列t: j-1 j j+1 序列S: i-1 i i+1 Case1: 匹配（si，tj ) 序列t: j-1 j j+1

  44. 序列S: i-1 i i+1 序列t: j-1 j j+1 序列S: i-1 i i+1 Case2: 删除（si， -） 序列t: j-1 j j+1

  45. 序列S: i-1 i i+1 序列t: j-1 j j+1 序列S: i-1 i i+1 Case3: 插入（-，tj ） 序列t: j-1 j j+1

  46. 设序列s、t的长度分别为m和n。 考虑两个前缀 0:s:i0:t:j 假如已知序列0:s:i 和0:t:j 所有较短子列的最优比对，即已知： （1）0:s:(i-1)和 0:t:(j-1)的最优比对 （2） 0:s:(i-1)和 0:t:j的最优比对 （3） 0:s:i和 0:t:(j-1)的最优比对 则0:s:i和 0:t:j 的最优比对一定是上述三种情况之一的扩展 （1）替换（si，tj）或匹配（si，tj ) ，这取决于si是否等于tj； （2）删除（si， -）； （3）插入（ -，tj）。

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