PNEUMONITE INTERSTITIALE DIFUZE

1. PNEUMONITE INTERSTITIALE DIFUZE Prof. Dr. Daniela Bartoş

2. Generalităţi • Interstiţiul pulmonar • spaţiul care separă celulele endoteliale si epiteliul alveolar pulmonar • include de asemenea, prin extensie • ţesutul septului interlobular • spaţiile perivasculare si perilimfatice • ţesutul peribronşic si peribronşiolar.

3. Definiţie • grup de afecţiuni care au in comun leziuni complexe, de obicei evolutive, care cuprind peretele alveolar, ţesutul perialveolar (septurile) si alte structuri adiacente • grupează un ansamblu de boli care interesează interstiţiul indiferent de modul de evoluţie si de gravitatea leziunilor de la alveolita pana la fibroză ireversibila • în practica, PID se definesc prin existenta pe Rx pulmonar sau CT a unei opacităţi difuze nodulare si/sau lineare cu natura, topografie si profunzime variabila.

4. Etiologie • au fost identificaţi peste 150 de agenţi etiologici. • cu toate acestea in 2/3 din cazuri cauza primara a bolii rămâne necunoscuta.

5. Clasificarea HP a PID Pneumopatiile interstitiale difuze (PID) PID idiopatice PID de cauza cunoscutaindusa de medicamente, asociate bolilor de colagen PID granulomatoase:sarcoidoza etc. Alte forme de PID:LLM, Histiocitoza X etc. COP (Cryptogenic organising pneumonia) AIP (Acute interstitial pneumonia) NSIP (Non-Specific interstitial pneumonia) RB-ILD (respiratory bronhiolitis interstitial lung disease) Alte forme de PID idiopatice Fibroza pulmonara idiopatica (FPI) Usual interstitial pneumonia (UIP) LIP (Lymphocytic interstitial pneumonia) DIP (Descuamative interstitial pneumonia)

6. Clasificare • PID de cauza necunoscuta • Fibroza pulmonara idiopatica (Pneumonie interstiţiala cronica, sindrom Hamman – Rich) • Sarcoidoza • Colagenoze (sclerodermie, PAR, dermatomiozita, sdr. Sjögren, boala mixta a tesutului conjuctiv)] • Histiocitoza X • Bronsiolita obliteranta cu organizare pneumonica idiopatica sau secundara

7. Clasificare • PID de cauze cunoscute • TBpulmonară • SIDA si alte infectii pulmonare oportuniste • Afectiuni neoplazice (limfangita neooplazica, localizarea pulmonara a hemopatiilor) • Pneumoconioze (azbest, siliciu, talc, argila, fier, aluminiu, beriliu) • Pneumonii de hipersensibilitate (plaman de fiermier, boala crescatorilor de pasari, de ciuperci) • Pneumopatii toxice chimice (vapori de mercur, oxizi de azot, paraquat - ingestie) • Plamanul cardiac (hemodinamic) • Radiatii ionizante • Pneumopatii iatrogene: medicamente (bleomicina, nitrofurantoin, fenitoin, amiodarona, ciclofosfamida si metotrexatul)

8. Patogeneza • In toate varietăţile de PID exista o injurie tisulara initiala produsa de agenti etiologici ajunsi la plaman pe cale inhalatorie sau sanguina • este vorba de o lezare alveolara difuza • este o suferinta acuta a epiteliului alveolar si a endotelilui capilar • se produce permeabilizarea brusca a endoteliului capilar, edem interstitial si endoalveolar insotit de hemoragie alveolara • se distruge epiteliul alveolar, mai ales la nivelul penumocitelor II formarea de membrane hialine pe peretii alveolari, colaps alveolar prin deficit de surfactant si alterarile membranei bazale.

9. Patogeneza (2) • Procesul fibrogenetic apare rapid prin migrarea si proliferarea celulelor mezenchimale, sinteza dezordonata si excesiva de colagen. • Macrofagele alveolare par a detine un rol preponderent in modularea proceselor fibrogene, fiind capabile sa produca o serie de citochine active asupra celulelor mezenchimale (mitogeneza, chemotazie, sinteza colagenului) • Unele varietati de PID au evolutie progresiva, procesul fibros sfarsind prin a dezorganiza arhitectura pulmonara si implicit alterarea functiei respiratorii.

10. FIBROZA PULMONARA IDIOPATICA • Este prototipul de PID de cauza necunoscuta • A mai fost numita sdr Hamman-Rich (astazi termenul se foloseste doar pentru formele acute cu evolutie rapida spre fibroza) • afecteaza exclusiv plamanul • se caracterizeaza prin leziuni inflamatorii de alveolita care preced sau includ fibroza difuza alveolara si interstitiala, fibroza cu caracter progresiv, mutilant, care conduce la insuficienta respiratorie (IR) de regula letala • afectiune rara – 3-5/100.000 locuitori • La peste 70% din pacienti fumatul poate fi factor favorizant

11. FPI - Morfopatologie • Macroscopic: • aspect de plaman mic, densificat sau dur • pleura moderat ingrosata, suprafata neregulata • pe sectiune sunt semne de fibroza extinsa cu transformare fibrochistica in „fagure de miere” • Microscopic: • leziunile includ practic toate structurile pulmonare: alveolita focala, pierdere de pneumocite tip I, proliferarea pneumocitelor de tip II, migrarea epitelilui bonhiolar in alveole, pierderea de septuri alveolare si capilare sanguine, acumularea de fibre de colagen in interstitiu

12. FPI - Morfopatologie Leziuni histologice • pneumonita interstitiala descuamativa • inflamatie mica a interstitiului alveolar • nr mare de macrofage in spatiul alveolar • pastrarea relativa a arhitecturii alveolare • pneumonita interstitiala uzuala • perete alveolar ingrosat cu celule inflamatorii si tesut conjunctiv • forma evolutiva a pneumopatiei descuamative • pneumonita interstitiala acuta • celulele epiteliale si endoteliale sunt modificate • se constituie membrane hialine interalveolare • interstitiul septal este largit prin edem si proliferare fibroblastica • leziuni uniforme si difuze initial, ulterior aparand proliferarea pneumocitelor si dezvoltarea fibrozei Modificarile morfologice ale FPI pot fi apreciate prin studiul citologic al lichidului de lavaj bronhoalveolar

13. Patogeneza • Este larg acceptata ipoteza patogenezei imune in FPI • Ag necunoscut stimuleaza producerea de Ig de catre LyB locale • Complexele imune activeaza macrofagele alveolare,acestea produc radicali liberi de oxigen, produsi chemotaxici pentru neutrofile (LTB4), citokine proinflamatorii (IL1 si TNFα) • Macrofagele induc si stimuleaza fibroza prin eliberarea de mediatori cu actiune asupra fibroblastilor • Neutrofilele intervin si ele in FPI eliberand oxidanti si proteinaze • Limfocitele sunt elementele celulare predominante, sunt de tip I, in principal CD8 • Limfocitele T activate produc citokine care stimuleaza proliferarea fibroblastelor si cresterea sintezei de colagen

14. Fiziopatologie • perturbări ale funcţiei respiratorii: • restrictia ventilatorie – scaderea distensibilitatii plamanului prin obliterarea unor spatii alveolare si prin disparitia surfactantului alveolar • rigiditatea pulmonara – ingrosarea membranei alveolo-capilare si restrangerea spatiului alveolar altereaza proprietatile elastice ale plamanului care tinde sa devina rigid • reducerea difuziunii gazelor prin membrana alveolo-capilara prin reducerea suprafetei de schimb gazos iar in cazuri avansate prin amputarea patului capilar pulmonar • hipoxemia de efort - anomalie precoce. Cu timpul hipoxemia devine permanenta si se poate insoti de hipercapnie • hiperventilatia de repaus – caracteristica FPI – este explicata prin stimularea cailor nervoase proprioceptive de catre remanierile structurii pulmonare • Reducerea severa a patului capilar duce la HTP si la CPC in stadiile avansate de boala.

15. Tablou clinic • Anamneza - examen esential in aprecierea diagnosticului. Ea aduce informatii asupra: • modului de debut (acut sau lent progresiv) • simptomelor generale (febra, slabiciune, semne functionale in sfera ORL) • antecedentelor pacientului (boala cardiaca tratata sau nu, neoplazie sau hemopatie, seropozitivitate pt HIV) • expunerilor profesionale la particule minerale, prafuri organice • tipului de medicatie pe care o are bolnavul sau eventual radioterapie

16. Simptomatologia clinica • inconstanta, nespecifica, orienteaza putin diagnosticul • dispneea de efort, ulterior de repaus - reflecta severitatea bolii, apreciata prin clasificarea Sadoul: • stadiul I: dispnee de efort importanta sau superioara urcarii a 2 etaje • stadiul II: dispnee la mers rapid cu urcare in panta usoara sau dupa urcarea unui etaj • stadiul III: dispnee la mers normal pe teren plat • stadiul IV: dispnee la mers incet • stadiul V: dispnee la efort minim

17. Simptomatologia clinica • tusea, frecventa, adesea provocata de o inspiratie profunda, seaca • subfebra • dureri toracice vagi, ocazionale • hipocratism digital – 80% din cazuri • raluri crepitante fine, superficiale in regiunile mediobazale ale ambilor plamani • manifestari sistemice extratoracice in colagenoza, sarcoidoza, histiocitoza X

18. Explorari paraclinice - Rx toracic • aspect de sticla mata – cresterea densitatii • reticulatie fina la nivelul vaselor pulmonare • reticulatie neregulata – aceiasi predominanta bazala • micronoduli – opacitati cu diametrul mai mic de 7 mm • zone de transformare fibrochistica a leziunilor, in aspect de fagure de miere • cavitati – care corespun unor distructii complete a structurilor pulmonare • termenul de chist este rezervat cavitatilor cu pereti fini • infiltrate – condensari alveolare cu densitate crescuta, hetereogene, cu margini imprecise

19. Explorări paraclinice • Acestor imagini radiologice li se pot adauga o serie de semne care orienteaza frecvent diagnosticul: • atingeri osoase (histiocitoza X, leziuni neoplazie) • atingeri esofagiene in sclerodermie • semne de HTP ca o consecinta a unei vasculite, distructie de parenchim pulmonar • semne pleurale • semne de retractie – bronsiectazii de tractiune, distorsiuni • CT – metoda mai sensibila de recunoastere a leziunilor de FPI. Evalueaza cu precizie caracterul si sediul leziunilor pulmonare cu o sensibilitate de 88% • Scintigrafia cu Galiu 67 – daca boala este activa apare o hiperfixare difuza limitata la parenchimul pulmonar. Intensitatea hiperfixarii este corelata cu gradul alveolitei.

20. Explorarea funcţionala respiratorie • nu este element de orientare diagnostica dar reflecta severitatea bolii • Examen spirografic • tulburare ventilatorie restrictiva caracterizata prin scaderea CPT (capacitatii pulmonare totale), a capacitatii vitale (CV) si VEMS-ului cu indice Tiffneau normal (VEMS/CV) • complianta pulmonara statica scazuta • tulburare ventilatorie obstructiva rara in unele forme secundare (histiocitoze, sarcoidoze) • gazele sanguine • hipoxemie – discreta in repaus, se acutizeaza la efort si se asociaza cu hipocapnie • difuziunea CO este scazuta (DLCO) reflectand alterarea volumelor pulmonare si a schimbului alveolo-capilar

21. Test cardio-pulmonar de efort • poate aprecia mai bine severitatea bolii. La efort se constata: • scaderea consumului maxim de oxigen • hiperventilatie adaptata la efort • existenta unui spatiu mort alveolar cu un raport VD/VT crescut in repaus si care nu scade la efort • scaderea progresiva a PaO2 la efort, cu desaturarea oxigenarii

22. Date de laborator • nu ajuta la orientarea diagnosticului • Sindrom inflamator: VSH ↑, fibrinogen ↑, PCR ↑ • Autoanticorpi • Complexe imune circulante • Afectare renala – colagenoze • Enzima de conversie a angiotensinei ↑ - sarcoidoza, pneumoconioza • Markeri tumorali orienteaza catre o colagenoza

23. Alte investigaţii • Lavajul bronho-alveolar • Util mai ales in diagnosticul diferential intre formele idiopatice si cele cu etiologie identificabila (medicamentoase, in cadrul colagenozelor etc.) • La subiectul nefumator populatia celulara recoltata este formata din macrofage alveolare (85-90%), limfocite (10-15%) si neutrofile (1-2%) • La fumatori creste numarul de macrofage alveolare (95-100%) si scade numarul de limfocite (5%) • Cresterea numarului de limfocite apare si in procesul inflamatiei acute iar neutrofilia indica pronostic nefavorabil

24. Alte investigaţii • Biopsia pulmonara • Diagnosticul de certitudine al FPI. • Boala are o distributie neuniforma si biopsia poate fi negativa. • Pattern-ul este variabil, in functie de tipul histopatologic se poate aprecia raspunsul la tratament, prognosticul pacientului • Poate fi evitata doar in cazul formelor tipice de FPI (UIP) cu aspect CT caracteristic

25. Diagnostic • Criterii majore: • Excluderea altor cauze de afectare pulmonara • Functie pulmonara normala cu evidentierea restrictiei si modificarea schimburilor gazoase • Aspect reticular la nivelul ambelor baze pulmonare la Rx toracic • Biopsie transbronsica si lavaj bronho-alveolar sugestiv pt diagnostic • Criterii minore: • Varsta peste 50 de ani • Debut insidios cu dispnee progresiva • Durata boli mai mica sau egala cu 3 luni • Raluri crepitante bazal bilateral

26. Forme particulare de FPI • Sindromul Hamman - Rich • Forma cu evolutie rapida, care fara tratament duce la deces in cateva luni • Lezinile morfopatologice au caracter acut: necroza epitelilui alveolar si bronsiolar cu formarea de membrane hialine care tapeteaza lumenul alveolar, prezenta edemului ai a fibrinei pe peretii alveolari si cu eozinofile frecvente in interstitiu, leziunile acute coexista cu cele cronice • Pneumonia interstiala descuamativa • Histopatologic este vorba de umplerea alveolelor cu celule mononucleare mari, derivate din macrofage. Leziunile sunt monomorfe • Este considerata forma de debut a FPI

27. Evolutie si pronostic • Aproximativ 50% din bolnavi mor in primii 4-5 ani prin agravarea IR • La 5-10% din pacienti poate aparea in timp carcinom bronsic

28. Tratament • Este de lunga durata adesea cu rezultate limitate • Strategia terapeutica se bazeaza pe utilizarea medicamentelor care pot elimina sau diminua componenta inflamatorie existenta in FPI • Se utilizeaza corticoterapie, agenti imunosupresori si agenti antifibrotici, singuri sau in asociere

29. Corticoterapia • Reprezinta tratamentul de baza • Doza de atac recomandata este de 60-80mg/zi pe o durata de 6-8 saptamani, dupa care doza se scade treptat pana la o doza de intretinere de 20mg/zi • Utilizarea puls terapiei – nu aduce avantaje fata de administrarea zilnica • Se considera raspuns favorabil la terapie atunci cand: • se amelioreaza simptomatologia si creste toleranta la efort • se reduc anomaliile la Rx • imbunatatirea sau normalizarea saturatiei in O2 • cresterea DLCO cu peste 15%

30. Agentii imunosupresori • Utilizati daca corticoterapia nu a avut efect sau daca au aparut efecte adverse serioase • Se utilizeaza: • Ciclofosfamida – doza zilnica – 1-2mg/kg corp • Efectele sunt mai lente astfel incat se apreciaza doar dupa 6 luni de tratament • Pulsterapia e la fel de eficace ca administrarea zilnica • Ciclosporin A – putin utilizata in FPI • Metotrexat – a fost utilizat cu succes • Clorambucil – doza zilnica 2-6 mg poate fi folosit ca o alternativa la ciclofosfamida. Are toxicitate medulara si gastro-intestinala putand induce neoplazii • Azathioprin – in doza 2-3mg/kg corp – poate fi utilizata si in combinatie cu cortico terapie

31. Agenti antifibrotici • Utilizati relativ putin, cu eficacitate scazuta • Se utilizeaza: • Colchicina • Inhiba formarea de colagen si producerea de catre macrofage al factorului de crestere al fibroblastelor • Doza 0,6 mg/zi • Se poate incerca la bolnavii refractari la corticoterapie, singura sau asociata cu imunosupresoare • D-penicilamina • Inhibitor al acumularii de oxigen, nu are valoare terapeutica deosebita, dar are mare toxicitate

32. Alti agenti antifibrotici • Interferon γ • Interferon β • Relaxin (creste procolagenaza) • Pirfenidone • Halfuginone • Suramin (inhiba citochina profibrotica) • PGE2 (inhiba producerea de colagen) Inhiba sinteza de colagen

33. Tratamentul adjuvant • Oxigenoterapie • Antitusive: codeina, opioide – utilizate pt a diminua dispneea. In doze mici se utilizeaza morfina 2,5-5mg

34. Transplantul pulmonar • Este optiunea terapeutica cea mai buna pentru bonavii care nu raspund la tratament • Transplantul unui singur plaman eeste superior celui cord-pulmon • Supravietuirea la un an de la transplant e 45%

35. Forme particulare de fibroza pulmonara • Fibroza pulmonara si sarcoidoza • apare dupa o evolutie a leziunilor initiale (adenopatie bilaterala simetrica, nodulatie miliara, reticulonodulatie difuza) de 2 ani • 20% din cazurile de sarcoidoza evolueaza spre fibroza • Rx – umbre liniare grosolane si neregulate dispuse de la hil spre periferie, se asociaza bule, bronsiectazii si emfizem difuz • Biopsie: fibroza si granuloame sarcoidotice (mai rare in formele avansate) • Apar infectii repetate, frecvent cu Aspergillus flavus

36. Fibroza pulmonara in colagenoze LES • Fibroza pulmonara este rara ca si complicatie • FIP lupica se poate dezvolta separat de pneumonita lupica si se asociaza cu pleurezia in 40% din cazuri • Scade capacitatea de difuziune a CO

37. Fibroza pulmonara in colagenoze PAR • 2-5% dintre bolnavi pot avea determinari pulmonare • Histologie – infiltratie interstitiala cu limfocite si plasmocite si deseori noduli limfoizi cu centrii germinativi, granuloame reumatoide, cu sau fara necroza centrala • Rx – nodulatie difuza, miliforma, fara ingrosari pleurale • Clinic – asimptomatic • Probe functionale: DLCO ↓, 30-40% anomalii de tip restrictiv • Biopsie pulmonara: element clinic de diagnostic • Unele medicamente folosite in tratamentul PAR pot mima fibroza pulmonara: metotrexat, ciclofosfamida, D-penicilamina

38. Fibroza pulmonara in colagenoze Sclerodermia • frecvent afectare pulmonara si este severa • Histologic: fibroza interstitiala difuza, componenta alveolitica slaba sau absenta. Sunt afectate si vasele (vasculita) antrenand HTA pulmonara • Rx – reticulatie fina, reticulatie grosolana, plaman distrus fibros cu predominanta in baze. Scleroza esofagului pledeaza pentru sclerodermie. • Clinic – dispnee progresiva Sdr. Sjögren • Se asociaza cu alte colagenoze in 50% din cazuri, cu afectare pulmonara frecventa

39. Histiocitoza X • granulomatoza caracterizata prin agregate celulare (eozinofile, limfocite, plasmocite) si celule histiocitare cu caracter particular. Boala afecteaza mai ales tinerii fumatori • Clinic: dispnee, pneumotorax spontan, determinari extratoracice osoase, diabet insipid • Rx – reticulomicronodulatie difuza ascociata cu arii microchistice • Lavajul bronhoalveolar • Hipercelularitate cu predominanta macrofagica • Limfocite CD8 • Crestere peste 5% a celulelor care fixeaza Ac monoclonal OKT6 (patognomonica) • Corticoterapia da rezultate inconstante

40. Algoritm de diagnostic Suspiciune clinica PID Expunere la factori externi Investigatii Anamneza Semne extrapulmonare Analize de laborator Spirometrie Explorari functionale Radiografie standard DLCO 6MWT, test de efort + CT rezolutie inalta LBA Diagnostic final Prelevari histologice