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痛风治疗的新思考

痛风治疗的新思考. 复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心 复旦大学附属华山医院风湿科 邹和建 2013 年 9 月 ∙ 广州. 高尿酸的定义. 血尿酸的测定 男性血尿酸值约为 3.5-7.0mg/dl （ 1mg/dl=59.45μmol/L ），女性约为 2.5-6.0mg/dl ，绝经期后接近男性 人体生理条件下，血中至少 98% 的尿酸以钠盐的形式存在。 MSU 的溶解度约为 6.4mg/dl ，另有 4% — 5% 的 MSU 与血浆蛋白可逆性结合 不分性别、年龄，血清中 MSU 的最大饱和量约为 7mg/dl ，超过此值即为高尿酸血症. 痛风治疗指南.

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痛风治疗的新思考

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  1. 痛风治疗的新思考 复旦大学风湿、免疫、过敏性疾病研究中心 复旦大学附属华山医院风湿科 邹和建 2013年9月∙广州

  2. 高尿酸的定义 • 血尿酸的测定 • 男性血尿酸值约为3.5-7.0mg/dl（1mg/dl=59.45μmol/L），女性约为2.5-6.0mg/dl，绝经期后接近男性 • 人体生理条件下，血中至少98%的尿酸以钠盐的形式存在。MSU的溶解度约为6.4mg/dl，另有4%—5%的MSU与血浆蛋白可逆性结合 • 不分性别、年龄，血清中MSU的最大饱和量约为7mg/dl，超过此值即为高尿酸血症

  3. 痛风治疗指南 • 2009年：中国医师协会心血管医师分会 《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议专家共识》第1版 • 2010年8月：中华风湿病学会 《原发性痛风》诊疗指南 第2版 • 2011年7月：中国医师协会心血管医师分会 《无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议专家共识》第2版 • 2013年内分泌医师协会共识

  4. 痛风治疗指南 邹和建，姜林娣. 内科理论与实践，2012；12

  5. 双能CT带来的新变化 • 双能CT（DECT） 姜林娣，邹和建等. 中华风湿病学杂志，2011，15（9）：638-639.

  6. 双能CT带来的新变化 • 对疑似痛风的诊断 • 对基础研究的启发 • 对疗效考核的作用 • 对降尿酸治疗的提示 • 局限性 姜林娣，邹和建等. 中华风湿病学杂志，2011，15（9）：638-639.

  7. 高尿酸血症的治疗 • “治“ 与 ”不治”一直是争论的焦点

  8. “左”派意见 • 高尿酸血症是痛风的主要病理基础，应该积极地进行降尿酸治疗 • 高尿酸血症不仅会导致痛风的发生，亦可累及人体多个系统，是心血管不良事件的独立危险因素 • 高尿酸血症可以引起肾脏的损害

  9. “右”派意见 • 只有10%高尿酸血症患者转变为痛风 • “全民降尿酸”给社会带来沉重的经济负担 • 因为服药者增多可能引起的药物不良反应危害更大

  10. 胡大一等共识 • HUA治疗目标值：血尿酸<357umol/l(6mg/dl) • 常规检测血尿酸，尽早发现无症状HUA • 所有无症状HUA患者均需进行治疗性生活方式改变；尽可能避免应用使血尿酸升高的药物 • 无症状HUA合并心血管危险因素或心血管疾病时（包括高血压，糖耐量异常或糖尿病，高脂血症，冠心病，脑卒中，心力衰竭或肾功能异常），血尿酸值>8mg/dl给予药物治疗；无心血管危险因素或心血管疾病的HUA，血尿酸值>9mg/dl给予药物治疗 • 积极控制无症状HUA患者并存的心血管危险因素

  11. HUA的治疗路径 每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生 长期控制目标：SUA<360μmol/L(痛风者<300μmol/L) 痛风治疗路径 有 有痛风症状/体征？ 生活指导 + 降尿酸治疗 高尿酸血症 SUA>420μmol/L(男) SUA>360μmol/L(女) 有 SUA>540μmol/L 有CV危险因素 或CV及代谢性疾病？ 无 无 无效 420（男） 360(女) <SUA<540μmol/L 生活指导3-6个月

  12. 口 诀 有心血管危险因素 开始治疗 最终治疗目标 5 6 7 8 9 初级治疗目标 所有对象 开始治疗

  13. 高尿酸血症的治疗 • “治“ 与 ”不治”一直是争论的焦点 • 治疗药物的选择 • 别嘌醇 非布司他 立加利仙 尿酸酶

  14. 别嘌醇 • 别嘌醇（Allopurinol）具有嘌呤的结构，是黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase）抑制剂 • 于1966年获得美国FDA批准，在过去40多年中最为广泛使用的降尿酸药物 • 相关研究获得1988年诺贝尔生理学和医学奖

  15. 别嘌醇的特殊地位 • 价格低廉，历史长 • 从“源头”控制尿酸 • 可用于肾结石、肾功能不全的患者 • 在西方，长期作为首选药物

  16. 别嘌醇引起的皮疹 • 轻者 • 固定性红斑型 • 麻疹样红斑型 • 荨麻疹型 • 玫瑰糠疹型

  17. 别嘌醇引起的皮疹 • 重者 • 重症多形红斑型（SJS） • 大疱性表皮坏死松解型 （TEN） • 剥脱性皮炎型

  18. 皮疹发生机制 • 别嘌醇皮疹发生与HLA－B*5801密切相关 • 正常人群阳性率：15% • 服药者发生皮疹者 几乎100％阳性 • 服药者无皮损者其阳性率与正常人群相当 • OR 580

  19. 皮疹发生机制 • 别嘌醇在体内很快被黄嘌呤氧化酶代谢为活性产物羟嘌呤醇，羟嘌呤醇也是黄嘌呤氧化酶的抑制剂，然而羟嘌呤醇经肾缓慢排泄，约需18–30 小时，正因为排泄慢，羟嘌呤醇被认为是别嘌呤醇主要活性成分也是引起不良反应的主要物质

  20. 皮疹发生机制 潜伏期比较长 老年患者因伴有不同程度的肾脏损害，因此该药在体内代谢时间延长，易造成蓄积 别嘌醇在体内代谢慢，有学者认为与遗传有关的慢乙酰化的个体易造成药物积蓄 皮疹发生与剂量相关 Sullivan JR，et al.Arch Dermatol， 2001， 137( 3) : 357-364.

  21. 立加利仙 • 苯溴马隆（benzbromarone） • 促尿酸排泄药：抑制肾小管重吸收，增加尿酸排泄，用于尿酸排泄减少型，对别嘌醇过敏或疗效不佳者 • 始剂量25mg/d，渐增至50-100mg每日1次

  22. 尿酸酶 • 聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(KRYSTEXXA, pegloticase) • 生产企业： 美国Savient Pharmaceuticals， INC • 每两周一次，静脉注射 • 用药时间最长已达2.5年 • 尿酸酶的过敏反应和耐药

  23. 非布司他 • 非布司他（非布索坦，febuxostat） • 非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂 • 2009获得FDA批准，治疗痛风和高尿酸血症 • FDA批准的剂量 40mg－80mg/d • 主要经过肝脏代谢，3%经肾脏排泄，肾功能 异常者不需要减量

  24. 非布司他 • RCT研究：40mg的降尿酸作用与别嘌醇相同或略优，80mg优于别嘌醇 • FACT 试验：非布司他能够更快地使血尿酸盐浓度降到357 μmol/L以下 • CONFIRMS试验：非布司他80 mg/d组比别嘌呤醇组能更快地使血尿酸盐浓度降到357 μmol/L 以下，包括肾功能不全的患者 Christopher M Burns, Robert L WortmannGout therapeutics: new drugs for an old disease. Lancet 2011; 377: 165–77

  25. 非布司他说明书 • 【适应证】 适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。 • ?

  26. 非布司他说明书 • 【用法用量】 非布司他片的口服推荐剂量为40 mg或80 mg，每日一次。 推荐非布司他片的起始剂量为40 mg，每日一次。如果2周后，血尿酸水平仍不低于6 mg/dl（约360µmol/L），建议剂量增至80 mg，每日一次。

  27. 高尿酸血症的治疗 • “治“ 与 ”不治”一直是争论的焦点 • 治疗药物的选择 • 别嘌醇 非布司他 立加利仙 尿酸酶 • 肾功能不全者降尿酸治疗

  28. 肾功能不全者降尿酸治疗 • 肾功能不全者高尿酸血症特点 • 治疗意义 • 药物选择

  29. 别嘌醇 • 从小剂量开始：50mg • 逐步增加剂量，最多可以超过肾功能正常者：大于600mg • 不良反应的出现（药疹）

  30. 立加利仙 • 肾功能异常影响其疗效。慎用于尿路结石或慢性尿酸盐肾病的患者，急性尿酸性肾病禁用 • 用药数周内应碱化尿液并保持尿量 • 可用于轻、中度肾功能不全

  31. 非布司他 • 肾功能不全者：轻、中度肾功能不全（Ccr 30-89 ml/min）的患者无需调整剂量。推荐的非布司他起始剂量为40 mg，每日一次。 • 尚无严重肾功能不全（Ccr < 30 ml/min）患者的充足研究数据，因此此类患者应慎用非布司他

  32. 如何选择 • 过敏史？ • 是否可以进行HLA-B5801检测？ • 经济条件？ • 有没有肾结石？

  33. 高尿酸血症的治疗 • “治“ 与 ”不治”一直是争论的焦点 • 治疗药物的选择 • 别嘌醇 非布司他 立加利仙 尿酸酶 • 肾功能不全者降尿酸治疗 • 中国资料的缺失

  34. 非布司他上市后临床研究 • 探索中国人群的治疗剂量、维持剂量 • 肝脏的毒性作用 • 皮疹 • 其他不良反应

  35. 研究方案 • 研究方法： • “真实世界研究”，临床观察研究 • 纳入对象： • 符合治疗标准的所有需要降尿酸治疗者 • 排除对象： • 严重肾功能不全者 • 肝功能异常者及药物说明书载明的其他禁忌证 • 病例数： • 多中心、病例数预计1000例以上

  36. 研究方案 • 剂量： • 40mg/d, 口服 • 两周后复查血尿酸，如>6mg/dl，增加剂量至 80mg, qd • 用药期间检测血常规、肝肾功能 • 填写纸质版或电子版CRF表 • 留取血液样本

  37. 电子版CRF 痛风高尿酸血症研究信息管理平台

  38. 电子版CRF

  39. 电子版CRF

  40. 电子版CRF

  41. 样本库管理

  42. 期待与关注 • 痛风研究方兴未艾 • 多点突破提升中国研究水平 • 团队合作尤为重要

  43. 谢 谢！

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