Farmakodynamika

1. Farmakodynamika Copak to je ????????

2. Mechanismus účinku léčiv!!(na molekulární úrovni) MUDr. Vladimír Moravec

3. A. Pozorování účinku léčiva:

4. Pozorování účinku léčiva:Mechanizmy účinků léčiv: • Na orgánové úrovni • (např. pokles TK po dihydropyridinech  reflexní tachykardie) • Na tkáňové úrovni • Na buněčné úrovni - - Molekulární farmakologie (např. neuronální sítě - viz př presynaptického útlumu) Na receptorové úrovni - - Molekulární farmakologie

5. Studium receptorů 1: 1.Kvantitativní sledování vztahů mezi koncentrací látky a vyvolaným účinkem. 2.Kvantitativní rozbor interakce: agonista-antagonista 3.Studium vztahů mezi strukturou a účinkem molekuly.

6. Studium receptorů 2: • Studovat lze biologické odpovědi: tkáně, orgánu, tkáňového preparátu. • Izolace receptoru vs. Schopnost vyvolat biologickou odpověď • (Struktura vs. Funkčnost!!!)

7. Typy účinků léčiv: • Nespecifický účinek – • Látka reaguje pouze na základě svých obecných fyzikálně-chemických vlastností. Nejsou požadavky na přesnou chemickou strukturu • Specifický účinek – • Efekt je vyvolán působením farmaka na receptor pro danou látku.

8. 1.Nespecifický účinek-příklady1: • Těkavé liposolubilní látky - narkóza • Osmoticky aktivní látky - osmotická diuretika, salinická projímadla, plasma-expandery. • Kyseliny, zásady, látky vázající ionty - acida, antacida, iontoměniče. • Oxidují a redukující látky - th. Intoxikací.

9. 1.Nespecifický účinek-příklady2: • Látky srážející bílkoviny - adstringencia. • Látky hlenovité - snižují dráždění sliznic • Veliký aktivní povrch částic - adsorbencia. • Povrchové napětí - mýdla, detergencia (čištění povrchů, antimikrobiální účinek) • Radionuklidy - dg, th,. Zdroj záření • Látky RTG nepropustné - RTGkontrast

11. 2.Specifický účinek léčiv-Co to je receptor??: • =Cílová bílkovina nesoucí specificky uspořádané místo, které přijímá molekulu účinné látky (farmakon, hormon, mediátor). • Interakcí se aktivuje a tím spouští řetězec reakcí vyúsťující v konečný účinek.

12. 2.Specifický účinek-Df. Účinné látky: • Účinná látka musí mít zcela určité chemické složení (rozložení nábojů, stereoizomerie) • Spec. Účinek se vyznačuje: 1.vysokou selektivitou 2.nízkou koncentrací látky 3.existencí spec. antagonistů

13. Vlastnosti podávaného léčiva 1. • Se zvyšováním dávky (koncentrace) látky se zvyšuje odpověď • Zvýšení dávky (koncentrace) nad určitou hodnotu již nevede k dalšímu zvýšení účinku.

14. Vztah mezi dávkou a účinkem

15. Afinita a Aktivita receptoru ??Vztah podobný enzym-substrát: • Při posuzování farmaka rozlišujeme: • a) afinituk receptoru- • -vztah obou molekul vytvořit komplex • b) vnitřní aktivitu- • -schopnost vyvolat změnu v uspořádání receptoru, která způsobí další děj v reakčním řetězci.

16. Typy působení léčiv na receptorech: • Agonista • kompetitivní antagonista • ireverzibilní antagonista • Nekompetitivní antagonista • Parciální agonismus (kompetitivní dualismus)

17. ANALGESIE % 100 1 F M účinnost - „E F F I C A C Y“ Vnitřní aktivita 0,5 50 B N 0 0 0.01 0.1 1 10 100 DÁVKA mg/kg Afinita „miligramová“ účinnost („P O T E N C Y“)

18. AGONISTÉ - ANTAGONISTÉ: plní agonisté: vnitřní aktivita  1 např. M (morfin) a F (fentanyl) parciální agonisté: 0 < vnitřní aktivita < 1 např. B(buprenorfin) antagonisté: vnitřní aktivita  0 např. N (naloxon)

19. ANTAGONIZACE ÚČINKU AGONISTŮ kompetitivní antagonismus (plný agonista + antagonista   posun křivky závislosti účinku na dávce doprava) kompetitivní dualismus (plný agonista + parciální agonista   antagonizace plného agonisty, ale přítomen vlastní částečný agonistický účinek parciálního agonisty) nekompetitivní antagonismus agonista je antagonizován na jiném místě než na kterém působí   dochází kesnižování dosažitelného maxima účinku

20. Zvláštní situace: • Receptorová rezerva • Kooperativní receptorové systémy • Desenzitizace receptorů 1.odtržení spřažení 2.změna konformace receptoru 3.internalizace receptoru

21. B. Vlastnosti receptorů.

22. Vlastnosti receptorů: • Struktura většiny receptorů=bílkoviny • 1.Regulační bílkoviny (neurotransmitery, hormony) • 2.Enzymy (dihydrofolátreduktáza-metotrexát)viz dále.. • 3.Transportní bílkoviny (Na-K-ATPáza-digitalis) • 4.Strukturní bílkoviny (tubulin-kolchicin)

23. 2. ENZYMY jsou místem působení asi 30% léčiv

24. Dělení receptorů-dle výskytu: • 1. V buněčné membráně: a) iontové kanály b) ovlivnění AC • 2. V buňce - rec. Steroidních hormonů • 3.Molekuly extracelulárních enzymů - plazm. acetylcholinesteráza

25. RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“) Nikotinový receptor Katzung 2-12 ale raději GABAA pentamerní struktura - pět jednotek obklopuje kanálek, který je v klidu zavřený Katzung BG, 2001

26. RECEPTORY NA IONTOVÝCH KANÁLECH („ionotropní receptory“) GABAA receptor - pentamerní struktura - receptor pro GABA, pro modulující látky (např. benzodiazepiny) Remedia 1998

27. RECEPTORY SPŘAŽENÉ S G PROTEINY(„metabotropní receptory“) Katzung Fig 2-14 sedminásobný průnik membránou, extracelulární část (NH2 konec), intracelulární část (karboxylový konec), místa pro vazbu ligand, G proteinu Katzung BG, 2001

28. Dopaminový receptor

29. Dopaminový receptor- aktivovaný.

30. Mechanismy přenosu signálu přes CP membránu. 1.ligand rozpustný v tucích 2.transmembránová receptorová bílkovina 3.transmembránový iontový kanál 4.spřažené receptory s G-proteinem. 5.neznáme: růstový hormon, interferon, lymfokiny,...

31. Druzí poslové • cAMP • Kalcium a fosfoinositidy • cGMP • Společný motiv - fosforylace (tyrozinkinázy, proteinkinázy)

34. C. Pár poznatků o chirální farmakologii Optická stereoizomerie léčiv

35. Chirální farmakologie • 25 % používaných léčiv jsou chirální molekuly • více než 80 % je používáno v racemické formě

36. Stereoizomerie - optická izomerie • asymetrické centrum - uhlík (N, Si, P, S, …) •  optická aktivita (schopnost stáčet rovinu pol. světla) • antipody, enantiomery - liší se konfigurací v centru chirality  zrcadlové obrazy • pravotočivý (+)………………….levotočivý (-) • shodné fyzikální a chemické vlastnosti, ale různá biologická aktivita • racemát, racemická směs (50:50) • Fischerova konvence D-; L- (glyceraldehyd, serin) -cukry, AMK

37. Optické izomery • rozdílné farmakokinetické a farmakodynamické úč. • odlišná interakce s plazmat. bílk., enzymy, transportními systémy, • kanály, specifickými receptory • rozdíly • kvantitativní • R-(-)-adrenalin 15x účinnější než pravotočivý antipod • S-(+)-methacholin 250x silnější cholinomimetikum • S-(-)-propranolol účinným antipodem • S-(+)-naproxen účinným antipodem • R-(-)-terbutalin 200 x účinnější • kvalitativní • R-sotalol je betalytikum, S-sotalol je antiarytmikum • dextropropoxyfen (analgetikum) x levopropoxyfen (antitusikum)

38. Optické izomery • opačné úč. • R-(-)-zacoprid je anxiolytikum x S-(+)-zacoprid je anxiogenní • (+)-picenadol je opioidní agonista x (-)-izomer je antagonista • (+)-clomifen je antiestrogen x (-)-izomer je estrogenní agonista • rozdíly v NÚ • S-penicilamin účinný x R-antipod vysoce toxický • thalidomid - za teratogenitu zodpovědný S-izomer (! racemizace) • nejsou rozdíly • dobutamin, promethazin • doplňkový efekt • R-(+)-tramadol je agonista -rec; S-(-)-izomer je SNRI --- analgesie • d-nebivolol je -bl., l-nebivolol je vasodilatans --- hypotenze

39. Optické izomery • stereoizomery nejsou konfiguračně stálé - chirální interkonverze  racemizace, epimerizace (pH, teplota, enzymy) • farmaceutická, farmakologická • S-(-)-hyoscyamin  atropin • R-ibuprofen  účinný S-ibuprofen

40. Chiralita ve farmakokinetice • resorpce • v případě aktivního či facilitovaného transportu (methotrexat) • distribuce • vazba na plazm. bílkoviny - propranolol, timolol, atenolol • biotransformace • různé metabolické cesty - selegilin • vzájemné ovlivnění enantiomerů - R-propafenon inhibuje metabolismus S-propafenonu • rozdílná inhibice jat. enzymů - S-(+)-fluoxetin je silnějším inhibitorem CYPD6

41. Chiralita ve farmakokinetice • eliminace • rozdíly v clearance (verapamil, propranolol, pindolol) • lékové interakce • sulfinpyrazon snižuje clearance S-warfarinu, ale zvyšuje clearance R-warfarinu

42. Chiralita v nežádoucích úč. • toxicita mianserinu (agranulocytóza, hepatotoxicita) je závislá na R-enantiomeru • levodropropizin - nižší výskyt denní spavosti • levofloxacin má nižší neurotoxicitu než ofloxacin • R-p-HPPH je zodpovědný za gingivální hyperplázii fenytoinu • R-salbutamol (levalbuterol) - nepůsobí bronchiální hyperreaktivitu

43. Warfarin • S-warfarin rychleji eliminován než R-warfarin a je 3-5x účinnějším antikoagulanciem biotransformovány jinými cestami • Lékové interakce: • clearance S-warfarin R-warfarin • cimetidin  0 • cotrimoxazol   • metronidazol 0  • sulfinpyrazon  

44. flurbiprofen • S-(+)-flurbiprofen 500x silněji inhibuje COX • oba izomery srovnatelné antinocicepční úč. (centrální úč.) • každý izomer pro jiný typ bolesti zánětlivá x nezánětlivá • ?? selektivita vůči COX-2 (R-izomery)

45. Chiral (racemic) switching • motivace • th. účinku + NÚ …….. th. index • urychlení nástupu úč. a prodloužení biol. poločasu • možnost snížení dávky •  potenciál k lékovým interakcím • prodloužení patentu „blockbuster drugs“ - fluoxetin, omeprazol

46. Chiral switching • neúspěchy • dilevalol (parciální 2-agonista) = R,R-labetalol nepůsobil posturální hypotenzi, ale byl hepatotoxický • dexfenfluramin - valvulopatie a pulmonální hypertenze • S-ropivacain; S-bupivacain (levobupivacain) nižší kardiotoxicita • S-ketamin - nižší výskyt NÚ • S-ibuprofen - rychlejší nástup účinku (? R-ibuprofen..COX-2)

47. Děkuji za pozornost. Příjemný zbytek dne.