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阿片类镇痛药及其拮抗药

阿片类镇痛药及其拮抗药. 牡丹江医学院麻醉学教研室. 1840 年，英国为维护其在我国的鸦片贸易利益，发动了鸦片战争，以坚船利炮轰开了闭关锁国的满清的大门，揭开了近百年的中华民族的耻辱的历史。. 美丽的背后不一定仍然是美丽。. 本章重点内容. 掌握：吗啡、哌替啶、芬太尼及其衍生物的作用特点、用途及不良反应。 熟悉：阿片受体阻断药纳洛酮的作用特点及用途、非阿片类中枢性镇痛药的作用及临床应用。. 目录. 概述. 阿片受体激动药. 阿片受体激动 - 阻断药. 阿片受体阻断药. 非阿片类中枢性镇痛药. 课后思考题. 概述.

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阿片类镇痛药及其拮抗药

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  1. 阿片类镇痛药及其拮抗药 牡丹江医学院麻醉学教研室

  2. 1840年，英国为维护其在我国的鸦片贸易利益，发动了鸦片战争，以坚船利炮轰开了闭关锁国的满清的大门，揭开了近百年的中华民族的耻辱的历史。1840年，英国为维护其在我国的鸦片贸易利益，发动了鸦片战争，以坚船利炮轰开了闭关锁国的满清的大门，揭开了近百年的中华民族的耻辱的历史。

  3. 美丽的背后不一定仍然是美丽。

  4. 本章重点内容 掌握：吗啡、哌替啶、芬太尼及其衍生物的作用特点、用途及不良反应。 熟悉：阿片受体阻断药纳洛酮的作用特点及用途、非阿片类中枢性镇痛药的作用及临床应用。

  5. 目录 概述 阿片受体激动药 阿片受体激动-阻断药 阿片受体阻断药 非阿片类中枢性镇痛药 课后思考题

  6. 概述 阿片类镇痛药主要作用于中枢神经系统，选择性地消除或缓解痛觉，在镇痛时，意识清醒，其他感觉不受影响，同时消除因疼痛引起的情绪反应。又称为成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药(narc-otic analgesics或narcotics)。

  7. 概述 一、阿片受体 阿片受体主要分为μ、κ、δ及σ型。最近又发现了孤儿阿片受体(orphan opioid receptor)，它与经典阿片受体的各种配体结合能力均很弱。

  8. 概述 二、内源性阿片肽 脑内有近20种作用与阿片生物碱相似的肽类，统称为内源性阿片样肽（或内阿片肽），主要有脑啡肽（enkepha-lin）、β－内啡肽(β－endorphin)、强啡肽(dynorphin）等。

  9. 概述 μR的内源性配体 内吗啡肽 (endomorphine) σR的内源性配体 尚未明确 孤儿阿片受体 的内源性配体 孤啡肽(orphanin, FQ 或nociceptin, OFQ)

  10. 概述 三、阿片受体功能 在中枢及外周神经系统中，内阿片肽与其他神经肽或神经递质、调质共存，可能作为神经递质、神经调质或神经激素，与阿片受体构成强大的内源性痛觉调制系统，并对心血管活动、胃肠功能、免疫反应、内分泌等功能亦具有重要的调节作用。

  11. 概述 镇痛作用 μ 内脏化学刺激疼痛 κ 参与morphine 的镇痛作用 δ

  12. 概述 OFQ对痛觉调制具有双重作用，在脑内引起痛觉过敏（hyperalgesia)及异常疼痛（allodynia )作用；在脊髓内具有镇痛作用。 OFQ在下丘脑、脑干、海马、杏仁复合体、丘脑含量较高，提示它可能参与痛觉调制、学习记忆、运动调控等功能。

  13. 概述 疼痛时，外周感觉神经的阿片受体上调，内源性阿片肽可由免疫细胞释放而产生局部镇痛作用，由于不易通过血－脑屏障，可避免中枢的不良反应，可能发展成一类新型的外周镇痛药。

  14. 阿片受体激动药 阿片受体激动药（opioid agoni-sts）是指主要作用于μ受体的激动药。其典型的代表是吗啡，其中临床麻醉应用最广泛的是芬太尼及其衍生物。麻醉性镇痛药也主要指这类药物。

  15. 吗啡（morphine） 吗啡是阿片（opium）中的主要生物碱，在阿片中的含量约为10％。由罂粟（Papaver Somniferum）中提取。

  16. 吗啡（morphine） 【体内过程】 皮下 15～30min 45～90min 维持4～6h 肌内 入血 全身 血脑屏障 胎盘 肝 葡萄糖醛酸 代谢 肾

  17. 吗啡（morphine） 【药理作用】 1、中枢神经系统 （1）镇痛；（2）抑制呼吸；（3）镇咳；（4）缩瞳、恶心、呕吐等。 2、消化道　　有止泻和致便秘的作用。 3．心血管系统　　扩张阻力血管及容量血管，可引起体位性低血压。

  18. 吗啡（morphine） 与其他麻醉性镇痛药相比，吗啡无“封顶效应”。

  19. 吗啡（morphine） 适于各种疼痛，尤为急性锐痛，治胆绞痛宜与阿托品合用。 【临床应用】 1、镇痛　　 2、心源性哮喘　 3、止泻　 4、麻醉前给药及复合麻醉　 可缓解疼痛和焦虑情绪。大剂量(1mg/kg)曾用于心脏手术复合麻醉，现已被芬太尼及其衍生物取代。 常选用阿片酊或复方樟脑酊 除输氧及用强心苷外，静注可产生良好效果。

  20. 吗啡（morphine） 【不良反应】 1、一般不良反应 2、依赖性 3、急性中毒　　 连用3～5天可产生耐受性，一周以上可成瘾 昏迷、呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小或呈针尖样大，血压下降甚至休克。可人工呼吸、吸氧、纳洛酮。 眩晕、恶心、呕吐、呼吸抑制、便秘、排尿困难、嗜睡、心动过缓、体位性低血压

  21. 吗啡（morphine） 【禁忌证】 呼吸衰竭、颅内压增高和颅脑损伤病人、支气管哮喘、肺源性心脏病代偿失调、严重肝功能障碍病人，哺乳妇、待产妇、婴儿禁用 。

  22. 哌替啶(pethidine ) 【体内过程】 肌注 10min 45min 2～4h 入血 各组织 胎盘 肝 代谢 葡萄糖 醛酸 乳汁 肾

  23. 哌替啶(pethidine ) 【药理作用】 镇痛、镇静、呼吸抑制 致便秘作用弱 轻微镇咳 不改变子宫收缩节律性，不延缓产程 无缩瞳作用。成瘾性较轻。弱局麻作用。

  24. 哌替啶(pethidine ) 【临床应用】 代替吗啡用于各种剧痛，对内脏绞痛（胆绞痛及肾绞痛）。用于分娩止痛时，须监视新生儿的呼吸。可组成人工冬眠合剂。也用于心源性哮喘、麻醉前辅助给药及静脉复合麻醉。

  25. 哌替啶(pethidine ) 【不良反应】 急性中毒表现为呼吸抑制、嗜睡、进而昏迷、血压下降；偶有阿托品样中毒症状：瞳孔散大、心动过速、烦躁、谵妄甚至惊厥，然后转入抑制。对中毒出现的兴奋等症状，纳洛酮可使其加重。禁忌证同吗啡。

  26. 正常瞳孔直径2～4mm 在视近物时、弱光下、使用阿托品、颅内高压、哌替啶中毒等情况下可以变大。 视远物、强光下、有机磷中毒、使用毛果芸香碱、脑出血、吗啡中毒等情况下可缩小。

  27. 芬太尼及其衍生物 【体内过程】 芬太尼（fentanyl）的脂溶性高，易透过血-脑屏障，易再分布到体内其他组织，尤其是肌肉和脂肪组织。单次注射的作用时间短暂。可产生蓄积作用，使其作用持续时间延长。

  28. 芬太尼及其衍生物 注药后20～90min血药浓度可出现第二个较低的峰值。胃壁和肺组织也是贮存芬太尼的重要部位。故而可形成第二个血药浓度峰值。主要在肝转化形成多种无药理活性的代谢物，随尿液和胆汁排出。不到8％以原形从尿中排出。

  29. 芬太尼的第二血药浓度高峰 呼吸抑制？延迟性呼吸抑制？术后安全？

  30. 芬太尼及其衍生物 舒芬太尼（sulfentanil）更易透过血-脑脊液屏障。消除半衰期较芬太尼短，但镇痛作用更强，而且作用持续时间也更长。舒芬太尼也在肝内进行生物转化，随尿和胆汁排出。以原形从尿中排出者不到l％。其代谢物去甲舒芬太尼的药理活性约为舒芬太尼的1/10。

  31. 芬太尼及其衍生物 阿芬太尼（alfentanil）的亲脂性较芬太尼低，消除半衰期为芬太尼的1/3～1/2。阿芬太尼的亲脂性低，但pKa为6.8，低于生理性pH，故在体内pH 7.4条件下，85％阿芬太尼呈非解离状态（芬太尼仅9％)，因而透过血-脑屏障的比例也大，起效更迅速。

  32. 芬太尼及其衍生物 瑞芬太尼（remifentanil）有酯键，可被组织和血浆中非特异性酯酶迅速水解，主要代谢物经肾排出。清除率不依赖于肝肾功能。其静输即时半衰期（context-sensitive half-time）在4min以内。

  33. 瑞芬太尼 芬太尼 舒芬太尼

  34. 芬太尼及其衍生物 【药理作用】 镇痛强度:芬太尼≈吗啡的75～125倍 舒芬太尼≈芬太尼的5～10倍 阿芬太尼≈芬太尼的1/4 瑞芬太尼≈芬太尼

  35. 芬太尼及其衍生物 对心血管系统的影响都较轻，不抑制心肌收缩力，一般不影响血压。芬太尼和舒芬可引起心动过缓，可用阿托品对抗。小剂量芬太尼或舒芬都可有效地减弱气管插管的高血压反应。

  36. 芬太尼及其衍生物 对呼吸都有抑制作用，主要表现为频率减慢。 也可引起恶心、呕吐，但都没有释放组胺的作用。

  37. 芬太尼及其衍生物 【临床应用】 芬太尼、舒芬太尼和阿芬太尼主要用于临床麻醉，作为复合全麻的组成部分。并常用于心血管手术麻醉。舒芬太尼的镇痛作用最强，用于复合全麻心血管状态更稳定。

  38. 芬太尼及其衍生物 阿芬太尼由于起效迅速、作用短暂、很少蓄积，短时间手术可分次静脉注射，长时间手术可持续静脉滴注，应用更加灵活方便。 瑞芬更适于静脉滴注。缺点是手术结束停止滴注后镇痛效应迅速消失。

  39. 芬太尼及其衍生物 瑞芬太尼成年人给药剂量表

  40. 芬太尼及其衍生物 【不良反应】 可见眩晕、恶心、呕吐、胆道括约肌痉挛等，快速静脉注射芬太尼或舒芬太尼可引起胸壁和腹壁肌僵硬而致影响通气。芬太尼或舒芬太尼可在用药后3～4h出现延迟性呼吸抑制。芬太尼及其衍生物都可产生依赖性，但较吗啡和哌替啶轻。

  41. 瑞芬太尼使用中的注意事项 1、替代镇痛 2、呼吸抑制 3、循环抑制 4、小儿应用

  42. 舒芬太尼使用中的注意事项 1、剂量个体化 2、呼吸抑制 3、循环抑制 4、小儿应用 5、在门诊手术中的应用

  43. 芬太尼的临床用法用量 1、成人全麻初量 小手术0.001～0.002mg/kg 大手术0.002～0.004mg/kg 体外循环 0.02～0.03mg/kg计算全量 全麻同时吸入氧化亚氮0.001～0.002mg/kg 局麻镇痛不全时 0.0015～0.002mg/kg

  44. 芬太尼的临床用法用量 2、成人麻醉前用药或术后镇痛0.0007～0.0015mg/kg 3、小儿镇痛 2岁以下无规定；2～12岁0.002～0.003mg/kg

  45. 舒芬太尼的用法用量 1、术中用量0.25～2μg/kg，追加0.03～0.15 μg/kg 靶控速度：0.003～0.25 μg/kg/min 2、气管插管前3～4min给予0.2～5 μg/kg，手术结束前45min停药 3、颅脑手术0.3～0.6 μg/kg，输注0.003～0.006 μg/kg/min，关闭硬脑膜后停止给药，手术结束即可拔管

  46. 术后疼痛及镇痛泵

  47. 吗啡用于术后镇痛 morphine 6～8mg （加/不加naloxone 0.06～0.08mg + 昂丹司琼8mg）+生理盐水至100mlEA ?局麻藥的神經根毒性 反應與術後鎮痛

  48. 芬太尼用于术后镇痛 fentanyl 0.6～1.0mg + lidocaine 400～500 mg +/－ midazolame 10mg + 昂丹司琼 8mg ？為什麼加利多卡因？

  49. 阿片受体激动－阻断剂 喷他佐辛（pentazocine） 【体内过程】 又名镇痛新。此药口服、皮下、肌内注射均易吸收，口服首关消除明显，lh后发生作用。体内过程个体差异大。经肝脏代谢，口服药8％～24％以原形随尿排出。

  50. 喷他佐辛（pentazocine） 【药理作用】 喷他佐辛镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制为其1/2，成瘾性很小，属非麻醉性镇痛药。对心血管作用与吗啡不同，可引起血压升高和心率加快，肺动脉压升高，增加心脏负荷，因此不用于心绞痛患者。

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