Основы клинических испытаний / исследований

1. Основы клинических испытаний / исследований Barry Anderson, MD, PhD Отделение клинических испытаний Оценка программ лечения онкологических заболеваний Национальный институт рака (США) Клиническая онкология в Хорватии, май 2007 года

2. Гипотеза исследования • Клинические испытания проверяют верность гипотезы исследования • Гипотеза исследования – это предположение, основанное на данных лабораторных исследований или других формах уже имеющейся информации • Гипотезы служат для того, чтобы определить логическую последовательность Пример: Может ли новое лекарство, уже продемонст-рировавшее противоопухолевую активность на мышах и собаках (и имеющее приемлемую токсичность при использовании у мышей и собак) применяться для лечения рака у людей?

3. Маршрут процесса разработки новых лечебных агентов/препаратов Преклинические испытания Испытание, Фаза I  Испытание, Фаза II  Испыт-е, Фаза III Клинические испытания в практике

4. Испытание, Фаза I Основные/первичные цели: - Определить оптимальную дозу для каждого курса и способа применения нового лекарства - Определить максимальную допустимую доза (MTD; maximum tolerated dose) - Рекомендуемая доза для Фазы II Вторичные цели: - Оценка фармакокинетических параметров - Изучение противоопухолевой активности

5. Испытание, Фаза II Основные цели - Изучить предварительные доказательства эффективности - Получить дополнительные данные о безопасности и токсичности (острый и хронический) - Принять решение “идет/не идет” в отношении последовательного тестирования, часто на стадии Фазы III испытания Изучать группу населения настолько гомогенную, насколько это возможно; иметь подробное описание ее характеристик до начала лечения Подробное описание функционирования органов Проводится или по определенному заболеванию, или в определенной популяции пациентов

6. Испытание, Фаза III Окончательные результаты изучения преимуществ использования для лечения больных Рандомизированные, часто сравниваемые со “стандартным способом лечения” Предлагает дополнительные данные/ сведения и формулирование параметров риска/преимуществ Может быть лечебной, диагностической или профилактической

7. Испытание, Фаза III Основные цели: Предоставить рекомендации для принятия решений по использованию для лечения Предоставить достоверную информацию пациентам о предполагаемых результатах Направлять показатели о статусе благополучия пациентов

8. Дизайн Проведение Анализ Интерпретация Отчетный доклад Испытание, Фаза III:

9. Фаза III - Дизайн испытания Дизайн: Обусловлен вопросом, на который предполагается получить ответ Должен отражать соответствующий конечный результат Должен минимизировать необъективность (предвзятость) и ошибки Должен быть этичным Должен быть осуществимым (в ресурсном отношении)

10. Фаза III - Дизайн испытания Дизайн Результаты должны быть применимы в местном сообществе Должен обеспечивать правомочность и не быть слишком «запрещающим / ограничивающим»: Допускает более общую приемлемость/применяемость Повышает количество участников испытания Социально значимые проблемы Цена

11. РЕШЕНИЕ • Рандомизация • Маскировка лечения • Критерии правомочности (необъективность при отборе) • Окончательные количественные результаты • Четкие формулировки оконча-тельных результатов • Анализ данных в соответствии с лечением Необъектив-ность или системати-ческие ошибки Минимизация необъективности и ошибок Минимизация необъектив-ности и ошибок Тип I, альфа-ошибка – ‘ложноположит.’; Чувствительность Зависит от степени значимости Непостоян-ство или случайные ошибки Тип II, β-ошибка* ‘ложноотрицат.’; Специфичность Зависит от таргетной дельты и кол-ва участников * Power/Сила = шансы не делать эти ошибки

12. Фаза III - Рандомизация исследования Рандомизация обеспечивает: Контроль за известными прогностическими факторами Контроль за неизвестными прогностическими факторами Основу для обеспечения достоверности статистических тестов

13. Рандомизированное исследование параллельных групп Фаза III - Дизайн онкологических испытаний Режим лечения A Режим лечения B НачалоРандомизация Стандарт + Плацебо Стандарт + Препарат X НачалоРандомизация Dagher RN and Pazdur R, in Anticancer препарат Development Guide, 2004; Chapter 20 p405

14. Перекрестное испытание Режим лечения A с последующим режимом лечения B Режим леченияВс последующим режимом лечения А Фаза III - Дизайн онкологических испытаний Исходная точка Рандомизация • Сравнение внутри групп: Пациенты служат в качестве своей собственной контрольной группы • Подходят для хронических, медленно прогресси-рующих заболеваний Dagher RN and Pazdur R, in Anticancer препарат Development Guide, 2004; Chapter 20 p405

15. Факториальный/факторный дизайн Пример факториального дизайна 2 x 2 Фаза III Дизайн онкологических испытаний Делаются тогда, когда два (или более) различных метода лечения тестируются одновременно Общее количество больных, принимавших участие в испытании = 4n Dagher RN and Pazdur R, in Anticancer препарат Development Guide, 2004; Chapter 20 p405

16. Мониторинг данных испытания Комитет мониторирования данных (DMC) Независимого совета по мониторингу данных и безопасности субъектов исследования [Data Monitoring Safety Board (DMSB)] Для того, чтобы на постоянной основе оценивать безопасность и эффективность данных, полученных во время Фазы III Задача: Рекомендации для «координационного совета» испытания Завершение испытания в случае явного лечебного преимущества Завершение испытания в случае его бесполезности Изменение дизайна при рассмотрении правомочности участия в испытании Ранняя публикация данных Закрытие исследований в случае сложности сбора необходимых данных Dagher RN and Pazdur R, in Anticancer Drug Development Guide, 2004; Chapter 20 p408

17. Важные элементы • Участие квалифицированных исследователей, которые имеют важные научные/лечебные гипотезы И имеют опыт проведения клинических испытаний • Наличие инфраструктуры для разработки протокола и проведения клинических испытаний в мульти-институциональной среде • Наличие инфраструктуры для сбора данных и проверки их качества • Биологические ткани / коррелятивные исследования • Финансовая поддержка • Пациенты

18. Знания различных дизайнов клинических испытаний и методологии их проведения очень важны для планирования и проведения клинических испытаний. Для исследователя важно участвовать в поли-институциональных клинических испытаниях. Это позволяет лучше следить за протоколом, лучше проводить отбор и оценку больных, лучше выполнять требования исследования и заполнять необходимые формы. В процессе чтения литературы, важно анализировать ценность (научную и практическую) испытаний, которые уже были опубликованы.

19. Суррогаты/Заменители: Клинические фенотипы в сравнении с подтипами молекул Базальный, не трипл-негативный 15-40% являются ER+, PR+, или HER2+ Трипл-негативный, но не базальный 10-30% Также может включать “низко-клаудиновый”, подтип, хорошо распознаваемый маркерами стволовых клеток Трипл-негативный и Базальноподобный "Трипл-негативный” (ЭР-негативный, ПР-негативный и HER-2 негативный) РМЖ чаще всего бывает похожим на базальный подтип

20. Определение биологии ER-РМЖ • Аберрантная (отличающаяся от нормальной) экспрессиятранскрипционных факторов и рост факторных рецепторов была связана с похожим на базальный (трипл-негативный) подтип РМЖ • Механизмы утери ER могут различаться: • Метилирование стимулятора ER при ER- РМЖ (25%) • Деградация ER, активированная Src • ER- опухоли имеют некоторые общие признаки с BRCA-1 РМЖ • Клинические игистологические признаки • Данные о профиле гена

21. РМЖ, связанный с BRCA1 иСпорадические случаи РМЖ, похожего на базальный рак Hereditary Basal-like Sporadic Basal-like BRCA1 BRCA1 ? ? Геномная не- стабильность Геномная не-стабильность Xiso XIST Потеря Трипл-негат. рак Xiso XIST Потеря Трипл-негат. рак Courtesy J. Garber

22. O6- alkylguanine Тип пов- реждения Bulky adducts Single- strand breaks(SSBs) Insertions & deletions Mismatch repair Путь восста- новления Base excision repair Nucleotide- excision repair Directreversal Репаратив- ные энзимы: PARP XP, polymerases AGT MSH2,MLH1 Пути восстановления поврежденной ДНК Разрывы обеих нитей(DSBs) Восстановление путем рекомбинации HR NHEJ ATM BRCA DNA-PK

23. Синтетическая летальность:Селективный эффект ингибирования PARP-1 на раковые клетки с мутациями BRCA1 или BRCA2 Гибель раковой клетки Выживание клетки Повреждение ДНК Эксцизионная репарация основания Base Excision Repair Гомологичнаярекомбинация ИнгибиторPARP Мутация BRCA

24. Фаза II Рандомизированного испытания Carboplatin-Gemcitabine +/- Ингибитор PARP BSI-201 Не наблюдалось выраженного различия в токсичности O’Shaugnessy et al. ASCO, 2009

25. Эффективность препарата должна быть установлена на Фазе III клин. испытания 27 января 2011г. Sanofi-aventis и ее дочерняя компания BiPar Sciences объявили, что Фаза III рандомизированного исследования по оценкеэффективности iniparib* (BSI-201) у пациентов с трипл-негативным метастатическим РМЖ не соответствовала заранее определенным критериям оценки результатов общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания.

26. PARPi: PK/PD Исследования

27. Клинические испытания: ресурсы и информация