Virus Herpes Simple

1. Virus Herpes Simple Elizabeth Rodríguez Serrato Fabián Gustavo Sánchez Ancona David Sánchez García

2. Agregar • Periodo de latencia en neuronas • Imagen de guantes

3. Introducción • Fue el primer virus herpes humano identificado • Virus de DNA • Los dos tipos de virus herpes simple son: • VHS-1 • VHS-2

4. Estructura • El genoma del VHS codifica enzimas como una polimerasa de ADN dependiente de ADN, desoxirribonucleasa, timidina cinasa, ribonucleótido reductasa y proteasa • La ribonucleótido reductasa transforma los ribonucleótidos en desoxirribonucleótidos para obtener el sustrato para la replicación del genoma vírico

5. Estructura • VHS codifica al menos 10 glucoproteínas que actúan como proteínas de adhesión vírica (gB, gC, gD, gH), proteínas de fusión (gB), proteínas estructurales, proteínas de evasión inmunitaria (gC, gE, gI) • El componente C3 del complemento se una a la gC y su concentración sérica disminuye como consecuencia de ella • La fracción Fc de la IgG se une al complejo gE/gI, de modo que camufla al virus y a las células infectadas por él

6. Replicación • El VHS puede afectar ala mayoría de las células humanas provocando infecciones líticas en los fibroblastos y las células epiteliales, así como infecciones latentes en las neuronas. • El VHS-1 se une rápida y eficazmente a las células a través de la interacción con heparán sulfato y después con proteínas receptoras de la superficie celular

7. Replicación • La penetración al interior de la célula precisa la interacción con nectina-1α(HveC (mediador C de entrada de virus herpes). • Otro receptor es HveA el cual se expresa en linfocitos T activados, neuronas, y otras células. • El VHS penetra la célula mediante la fusión de su envoltura con la membrana celular. • Tras la fusión, el virión libera su cápside al citoplasma junto con una proteín-cinasa codificada por el virus, y proteínas citotóxicas.

8. Replicación • A continuación la cápside se acopla a un poro nuclear y libera el genoma al núcleo. • Los productos genéticos precoces inmediatos engloban proteínas de unión con el ADN y síntesis del mismo y la trascripción de agentes víricos precoces. • Durante una infección latente de neuronas, la región que se transcribe genera transcritos asociados a la latencia (TAL), pero estos ARN no se traducen en proteínas. • Entre las proteínas precoces se incluye la ADN-polimerasa dependiente de ADN y una timidina cinasa.

9. Replicación • Como proteínas catalíticas se necesita un numero bajo para estimular la replicación. • Mientras otras inhiben la producción e inician la degradación del ARNm y del ADN celulares. • La expresión de los genes precoces y tardíos comportan la destrucción celular. • El genoma comienza a replicarse en cuanto se ha sintetizado la polimerasa.

10. Replicación • Inicialmente se elaboran concotámeros geonómicos circulares. • Posteriormente el ADN se replica en un mecanismo de circulo rodante para producir una cadena lineal de genomas. • Los concatámeros se separan para formar genomas individuales a medida que se introduce el ADN en las procápsides.

11. Replicación • La replicación del genoma desencadena la trascripción de los genes tardíos que codifican las proteínas estructurales. • Las proteínas de la cápside migran hacia el interior del núcleo, donde se introducen en las procápsides y se rellenan con el ADN. • Las cuales se asocian a filamentos de membrana nuclear alterada con proteínas víricas que posteriormente abandonan el RE para pasar al citoplasma.

12. Replicación • Las proteínas del tegumento se asocian a la cápside vírica en el citoplasma para después la cápside atravesar por gemación el aparato de Golgi con el fin de adquirir su envoltura dotada de glucoproteínas. • El virus se libera por exocitosis, lisis celular o por diseminación de una célula a otra a través de los puentes intracelulares, lo que permite que eluda la respuesta humoral.

13. Replicación • La formación de sincitios inducida por el virus participa en la diseminación de la infección. • La infección por el VHS pude dar lugar ala replicación del patógeno o al establecimiento de una infección latente dependiendo de la identidad de los genes víricos transcritos por la neurona. • La trascripción de los TAL da lugar a un estado de latencia.

14. Replicación • La replicación vírica se desarrolla cuando la célula es capaz de transcribir los genes precoces inmediatos del virus. • El VHS codifica • Timidina cinasa que facilita su replicación en las células que no se dividen. • Y una proteína ICP34.5, que facilita su proliferación en las neuronas al desactivar el mecanismo de inhibición celular de la síntesis proteica activada como respuesta a la infección.

16. Patogenia e Inmunidad • Los mecanismos involucrados en la patogenia de los virus VHS-1 y VHS-2 son muy parecidos • Ambos infectan las células mucoepiteliales y se replican en ellas • Producen enfermedad en el lugar de la infección • Establecen una infección latente en las neuronas que las inervan • El VHS puede provocar infecciones líticas en la mayoría de las células, infecciones persistentes en linfocitos y macrófagos e infecciones latentes en las neuronas

17. Patogenia e Inmunidad • VHS-1 acostumbra provocar infecciones por encima de la cintura • VHS-2 suele hacerlo por debajo de la cintura y tiene una mayor capacidad para causar una viremia, que va acompañada de una sintomatología sistémica semejante a la de la gripe • Se producen cambios en las estructura nuclear de las células que infecta y marginación de la cromatina, y se forman cuerpos de inclusión intranucleares acidófilos de Cowdry de tipo A • Muchas cepas de VHS también inician la formación de sincitios

18. Patogenia e Inmunidad • La infección por el virus VHS se inicia a través de las membranas mucosas o de roturas de la piel • El virus se multiplica en las células de la base de la lesión • Infecta a la neurona que las inerva • Se desplaza por transporte retrógrado hasta el ganglio • Ganglios trigéminos en el caso del VHS-1 bucal • Ganglio sacro en el caso del VHS-2 genital

19. Patogenia e Inmunidad • Después el virus volverá al punto inicial de infección y puede ser inaparente o bien provocar lesiones vesiculares (el líquido vesicular contiene viriones infectantes) • Generalmente la lesión se cura sin producir ninguna cicatriz

20. Patogenia e Inmunidad • Los mecanismos innatos de protección pueden bastar para limitar el progreso de la infección • La respuesta asociada a linfocitos T CD4 TH1 y la respuesta citotóxica provocada por los linfocitos T CD8 son necesarias para destruir las células infectadas y curar una enfermedad en curso • Los anticuerpos dirigidos frente a las glucoproteínas del virus neutralizan las partículas víricas extracelulares, lo que limita su diseminación pero es insuficiente para eliminar la infección

21. Patogenia e Inmunidad • El virus puede eludir su neutralización y la eliminación humoral por medio de su diseminación directa de una célula a otra, así como al esconderse en una infección latente en una neurona • El virión y las células infectadas por el virus expresan receptores de anticuerpos (Fc) y del complemento que debilitan las defensas humorales

22. Patogenia e Inmunidad • Factores desencadenantes de la recurrencia de la infección por VHS: • Radiación UV • Fiebre • Estrés emocional • Menstruación • Alimentos picantes, acídicos o alergias • Inmunosupresión • Temporal (relacionada con estrés) • Quimioterapia, radioterapia • VIH

23. Patogenia e Inmunidad • Estos estímulos desencadenan la replicación vírica en una célula nerviosa al interior del haz y permiten el desplazamiento retrógrado del virus a lo largo del nervio para causar lesiones que aparecen en el mismo dermatoma y localización en cada ocasión • Las infecciones recurrentes suelen ser menos graves, más localizadas y de menor duración que los episodios primarios debido a la naturaleza de la diseminación y la existencia de las respuestas inmunitarias de memoria

24. Epidemiología • El VHS puede alcanzar un estado de latencia, con posibilidad de recurrencia asintomático, el individuo infectado es una fuente de contagio toda la vida • El VHS se transmite a través de secreciones y por contacto íntimo • El virus es muy lábil y se inactiva con facilidad con la desecación, los detergentes y las condiciones imperantes del tubo digestivo

25. Epidemiología • A pesar de que el VHS puede infectar células animales, la infección por VHS es una enfermedad exclusivamente humana • El VSH se transmite a través del liquido de las vesículas, la saliva y las secreciones vaginales (“mezcla y coincidencia de las membranas mucosas”) • El lugar de la infección y de la enfermedad se ve determinado por el tipo de combinación de mucosas

26. Epidemiología • Ambos tipos de VHS pueden causar lesiones bucales y genitales • El VHS-1 se contagia por contacto bucal, o al compartir vasos, cepillos de dientes u objetos contaminados con saliva • La infección por VHS-1 de los dedos u organismo es el resultado del contacto de la boca con la piel, ya que el virus penetra por una grieta en esta

27. Epidemiología • La autoinoculación puede originar una infección ocular • La infección por VHS-1 es frecuente y en regiones subdesarrolladas más del 90% de los individuos que viven en ellas tienen anticuerpos frente al VHS-1 ala edad de 2 años, a consecuencia del hacinamiento o de la mala higiene

28. Epidemiología • El VHS-2 se disemina principalmente por contacto sexual o autoinoculación, o una madre infectada puede contagiar a su hijo al momento de nacer • Dependiendo de las practicas sexuales del sujeto y se su higiene, el VHS-2 puede infectar los genitales, los tejidos anorectales, o la bucofaringe

29. Epidemiología • El VHS puede provocar una infección primaria sintomática o sintomática o dar lugar a una recurrencia • La infección neonatal es el resultado de la excreción de VHS-2 desde el cuello uterino durante el parto vaginal o deberse a una infección ascendente in utero durante una infección primaria de la madre • La infección neonatal da lugar a una enfermedad diseminada y neurológica con consecuencias graves

30. Epidemiología • La infección inicial por el VVHS-2 se produce en una etapa más avanzada de la vida que VHS-1 y esta relacionado con el aumento en la actividad sexual • Desde el punto de vista seroepidemiológico, el VHS-2 se asocia a cáncer cervical humano, posiblemente como cofactor del papiloma humanos otros agentes infecciosos • La inactivación parcial del genoma del VHS-2 con luz ultravioleta permite que el virus se inmortalice las células en los cultivos celulares

31. Enfermedades Clínicas • VHS-1 y VHS-2 son patógenos del ser humano habituales que provocan manifestaciones dolorosas, aunque benignas, y enfermedades recurrentes • La lesión es una vesícula transparente situada sobre una base eritematosa que posteriormente progresa para dar lugar a lesiones pustulosas, úlceras y lesiones costrosas • Ambos virus pueden provocar una morbimortalidad elevada significativa cuando infectan el ojo o el cerebro y en otras infecciones diseminadas individuos inmunodeprimidos o recién nacidos

32. Enfermedades Clínicas • El herpes bucal puede deberse al VHS-1 o el VHS-2. • Gingivoestomatitis herpética primaria: • Lesiones en forma de vesículas transparentes que se ulceran rápidamente • Estas zonas blanquecinas pueden estar ampliamente distribuidas por la boca, y afectan al paladar, la faringe, las encías, la mucosa bucal y la lengua • Lactantes y niños: casi siempre se relaciona con el VHS-1 • Adultos jóvenes: pueden estar infectados por el VHS-1 o VHS-2

33. Enfermedades Clínicas • Herpes labial • Algunos sujetos pueden padecer infecciones mucocutáneas recurrentes por VHS (herpes labial, herpes febril) aunque nunca hayan tenido una infección primaria clínicamente aparente • Las lesiones suelen apareces en las comisuras bucales o junto a los labios • Las infecciones faciales recurrentes por herpes se activan desde los ganglios trigéminos

34. Enfermedades Clínicas • Faringitis herpética • Cada vez más frecuente en adultos jóvenes aguejados de faringitis • Queratitis herpética • Casi siempre está limitada a un solo ojo • Puede provocar una enfermedad recurrente que causa una cicatriz permanente, lesiones corneales y ceguera

35. Enfermedades Clínicas • Panadizo herpético • Infección en los dedos • Inicia la infección a través de cortes o abrasiones en la piel • Aparece a menudo en las enfermedades o médicos que atienden a pacientes con infecciones por VHS, en niños que se chupan el dedo y en individuos que presentan infecciones genitales por VHS • Herpes de los gladiadores • Infección que afecta todo el organismo • Aparece con frecuencia entre los practicantes de lucha o rugby

36. Enfermedades Clínicas • Herpes genital • Suele estar provocado por el VHS-2, aunque también puede deberse a VHS-1 • Hombres: la lesión suele localizarse en el glande o el tallo del pene, y ocasionalmente en la uretra • Mujeres: puede localizarse en la vulva, vagina, cuello uterino, zona perianal o el interior de los muslo; a menudo van acompañada de prurito y secreción vaginal mucoide

37. Enfermedades Clínicas • Herpes genital (continuación) • La infección primaria puede ir acompañada de fiebre, malestar, mialgias y adenitis inguinal • La afección genital recurrente por VHS dura menos tiempo y es menos grave que el episodio primario • Los episodios de recurrencia pueden darse incluso con una frecuencia de 2 a 3 semanas, o bien ser infrecuentes • Cualquier persona infectada puede diseminar el virus en ausencia de síntomas

38. Enfermedades Clínicas • Encefalitis herpética • Acostumbra a estar provocada por el VHS-1 • Generalmente las lesiones se limitan a uno de los lóbulos temporales • La patología vírica y la inmunopatología provocan la destrucción de hematíes en el LCR, convulsiones, anomalías neurológicas focales y otras características de encefalitis vírica

39. Enfermedades Clínicas • Encefalitis herpética (continuación) • VHS es la causa más habitual de encefalitis esporádica, y genera una morbimortalidad significativa incluso en pacientes que reciben el tratamiento adecuado • Afecta a sujetos inmunocomprometidos de todas las edades y en cualquier momento del año • Meningitis por VHS • Complicación de una infección genital por el VHS-2 • Los síntomas desaparecen por sí solos

40. Enfermedades Clínicas • Infección del recién nacido por VHS • Enfermedad devastadora y a menudo mortal • Provocada casi siempre por el VHS-2 • Puede ser adquirida en el útero, aunque con mayor frecuencia se contrae durante el paso del feto a través del canal del parto • Inicialmente el lactante presenta septicemia y puede mostrar lesiones vasculares • El VHS se extiende hasta el hígado, pulmón y otros órganos • La evolución de la infección hasta la afectación del SNC provoca la muerte, retraso mental o incapacidad neurológica, incluso con tratamiento

41. Diagnóstico De Laboratorio • Análisis directo de las muestras clínicas • Los efectos citopatológicos (ECP) característicos se pueden identificar mediante un frotis de Tzank, de papanicolaou o una muestra de biopsia. • Entre los ECP se incluyen sincitios, el citoplasma balonizante e inclusiones intranucleares de Cowdry de tipo A.

42. Diagnóstico De Laboratorio • Se puede elaborar un diagnostico definitivo tas demostrar la presencia del Ag vírico (mediante inmunoflourecensia o imunoperoxidasa) o mediante su ADN (mediante hibridación in situ o PCR), en el tejido o liquido de la vesícula. • El análisis de PCR de LCR a sustituido el análisis de inmunoflouresencia de biopsia cerebral en el diagnostico de encefalitis herpética.

43. Diagnóstico De Laboratorio • Aislamiento del virus • El aislamiento es la prueba más definitiva para el diagnostico de infección por VHS. • EL virus se obtiene a partir de las vesículas pero no d las costras. • Las muestras se recogen por aspiración del liquido de la lesión, o al aplicar un hisopo de algodón sobre algunas vesículas para inocular directamente los cultivos celulares

44. Diagnóstico De Laboratorio • El VHS produce ECPs tras un periodo de incubación de 1 a 3 días en células HeLa, células Hep-2, fibroblastos embrionarios humanos y células de riñón de conejo. • Las células infectadas aumentan de tamaño y tienen un aspecto hinchado.

45. Diagnóstico De Laboratorio • Algunas cepas inducen fusión de las células dando lugar a células gigantes multinucleadas (sincitios). • Un abordaje nuevo utiliza una estirpe celular que expresa β-galactosidasa en células infectadas por VHS (sistema ligado a enzimas inducible por el virus (ELVIS)). • La adición de l sustrato adecuado comporta la aparición de color y hace posible la detección de la enzima en las células infectadas.

46. Diagnóstico De Laboratorio • Se utilizan sondas de ADN específicas del tipo VHS, cebadores específicos de ADN para PCR y anticuerpos con el fin de diferenciar el VHS-1 del VHS-2. • La distinción de ambos virus y las distintas cepas de cada uno se efectúa por medio de los patrones de restricción por digestión del ADN vírico con una endonucleasa.

47. Diagnóstico De Laboratorio • Serología • Las pruebas serológicas solo son útiles para diagnosticar una infección primaria de VHS y para estudios epidemiológicos. • No son útiles para diagnosticar la enfermedad recurrente porque esta no se suele acompañar de un aumento significativo de los títulos de anticuerpo.

48. Tratamiento, Prevención y Control • La mayoría de los fármacos antiherpéticos son análogos de nucleótidos y otros inhibidores de la polimerasa de ADN vírica, una enzima esencial para la replicación vírica • El tratamiento impide o acorta la evolución de la enfermedad primaria o recurrente • No se dispone de ningún tratamiento farmacológico que pueda eliminar una infección latente

49. Tratamiento, Prevención y Control • El prototipo del fármaco anti-VHS aprobado por la FDA es aciclovir (ACV) porque es el dotado de una mayor eficacia • Valaciclovir, penciclovir y famciclovir tienen mecanismo de acción similares a ACV • Tromantadina está aprobada para el tratamiento tópico en otros países distintos de EE.UU. y actúa impidiendo la penetración y formación de sincitios

50. Tratamiento, Prevención y Control • La forma más frecuente de resistencia a estos fármacos es la que resulta de mutaciones que inactivan la timidina cinasa, impidiendo la transformación del fármaco en su forma activa • La mutación de la polimerasa cinasa de ADN también genera resistencia, pero las cepas resistentes parecen ser menos virulentas