Metabolismus steroidů

1. Metabolismus steroidů Pavla Balínová

2. Cholesterol • je mateřskou molekulou všech steroidů v lidském organismu • je výchozí molekulou pro syntézu žlučových kyselin a steroidních hormonů (pohlavní hormony, gluko- a mineralokortikoidy) • je složkou plasmatických membrán

3. Struktura cholesterolu „volný“ cholesterol ester cholesterolu Obrázky byly převzaty z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

4. Syntéza cholesterolu • orgánová lokalizace: játra, střevo, kůže, kůra nadledvin • subcelulární lokalizace: hladké endoplaz. retikulum (ER) • množství: asi 1 g denně = endogenní cholesterol, asi 0,3 g cholesterolu je denně přijato potravou (živočišný původ) ●regulační enzym: HMG-CoA-reduktáza ●hladina cholesterolu v buňce je regulována proteiny ER: SREBP(sterol regulatory element binding protein) a SCAP(SREBP cleavage activating protein)

5. Stupně syntézy cholesterolu • syntéza mevalonátu z acetyl-CoA • syntéza izopentenyldifosfátu („aktivní izopren“) z mevalonátu • syntéza skvalenu ze 6 jednotek izopentenyldifosfátu • cyklizace skvalenu za vzniku cholesterolu

6. Syntéza 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA (HMG-CoA) 2x acetyl-CoA → acetoacetyl-CoA + acetyl-CoA HMG-CoA Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

7. Vznik mevalonátu • redukce HMG-CoA pomocí NADPH + H+ na mevalonát • klíčový regulační enzym: HMG-CoA-reduktáza Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

8. Syntéza izopentenyldifosfátu • fosforylace mevalonátu (2 ATP) → mevalonyldifosfát → dekarboxylace za účasti ATP → izopentenyldifosfát („aktivní izopren“) Obrázek byl převzat z knihyT. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

9. Syntéza skvalenu • sériemi reakcí je syntetizován skvalen přes geranyldifosfát a farnesyldifosfát (15 C) • redukční činidlo je NADPH + H+ • skvalen obsahuje 30 C atomů Obrázek byl převzat z knihyT. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

10. Syntéza cholesterolu • skvalen je cyklizován za spotřeby O2 a NADPH + H+ za vzniku lanosterolu → odštěpení 3 methylových skupin → cholesterol Obrázek byl převzat z http://www.rpi.edu/dept/bcbp/molbiochem/MBWeb/mb2/part1/ cholesterol.htm

11. Regulace syntézy cholesterolu Regulační enzym HMG-CoA-reduktáza • hormonální stimulace inzulínem a trijódtyroninem, naopak glukagon inhibuje enzym • glukagon→ ↑ cAMP → fosforylace enzymu → inhibice • inzulín→ ↓ cAMP → defosforylace enzymu → aktivace • cholesterol působí jako represor proteosyntézy enzymu • exogenní cholesterol (z potravy) inhibuje enzym • kompetitivní inhibitory – léky např. lovastatin (struktura podobná mevalonátu)

12. Metabolické osudy cholesterolu Co se stane s vytvořeným cholesterolem?? Esterifikace za katalýzy lecithin:cholesterolacyltransferázou (LCAT) → přenos acylu mastné kyseliny na –OH skup. cholesterolu v poloze 3 → lipoproteiny Cholesterol syntetizovaný v játrech: - poločas molekul se čítá ve dnech → asi 75% je přeměněno na žlučové kyseliny Cholesterol syntetizovaný v kůži: → přeměna na 7-dehydrocholesterol → vitamín D (kalcitriol) Transport cholesterolu do kůry nadledvinek a pohlavních žláz → steroidní hormony

13. Žlučové kyseliny • cesta, jak se zbavit cholesterolu • syntéza z cholesterolu v játrech a vylučovány do žluče • primární žlučové kyseliny: cholová a chenodeoxylová bakterie ve střevě ● sekundární žlučové kyseliny: deoxycholová a lithocholová funkce: emulgace lipidů ve střevě → trávení a absorpce Obrázek byl převzat z knihy: T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

14. Cholesterol jako zdroj steroidních hormonů • cholesterol je metabolický prekurzor všech steroidních hormonů • při syntéze hormonů se mění počet C atomů: z 27 na 21, 19 nebo 18 • konverze na steroidní hormony se odehrává v kůře nadledvin a pohlavních žlázách

15. Hormonální stimulace biosyntézy steroidních hormonů Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

16. Adrenální steroidní hormony Obrázek byl převzat z knihyT. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

17. Adrenální steroidní hormony • Cholesterol → odstranění 6 C atomů z postranního řetězce → pregnenolon (21 C) progesteron (21 C) hydroxylace hydroxylace v poloze 21 a 11 v poloze 17, 21 a 11 aldosteron (21 C) kortizol (21 C) mineralokortikoidy glukokortikoidy

18. Mužské pohlavní hormony • Cholesterol → pregnenolon → progesteron (vaječníky, varlata) → DHEA (19 C) Obrázek byl převzat z knihyT. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

19. Mužské pohlavní hormony DHEA androstendion hydrogenace v poloze 17 Leydigovy bb. ve varleti testosteron dihydrotestosteron Obrázek byl převzat z knihyT. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

20. Ženské pohlavní hormony • Progesteron • Testosteron → odštěpení 18. C atomu a aromatizace (aromatáza) → estradiol (18 C) V tukové tkáni je také lokalizována aromatáza: androgeny → estrogeny Obrázek byl převzat z knihy T. M. Devlin et al.: Textbook of Biochemistry With Clinical Correlations, 4th ed.

21. Degradace steroidních hormonů • steranový skelet je velmi stabilní a nelze jej rozštěpit • inaktivace steroidů většinou zahrnuje redukci (hydrogenace dvojné vazby) v kruhu A • inaktivační reakce převládají v játrech • konjugace s kyselinou glukuronovou nebo sírovou • vzniklé konjugáty se vylučují z těla močí

22. Lipoproteiny = transportéry lipidů a cholesterolu Obrázek byl převzat z http://www.zdravcentra.cz/cps/rde/xchg/zc/xsl/3141_7011.html

23. Lipoproteiny

24. Koncentrace lipoproteinů v séru • HDL do 2.6 mmol/l • LDL do 3.9 mmol/l • Celkový cholesteroldo 5.0 mmol/l Je zřejmé, že referenční intervaly se liší nejen podle věku, pohlaví, diety, ale též etnicky a regionálně. Hodnoty byly převzaty z Ústavu biochemie a patobiochemie 3. LF UK a FNKV

25. Jak je možno ovlivnit koncentraci LDL cholesterolu? • snížení frakce LDL: dieta se zvýšeným obsahem nenasycených mastných kyselin, estrogeny, příjem malého množství alkoholu, farmaka • zvýšení frakce LDL: přejídání (především potrava s vyšším obsahem živočišných tuků, deficit či mutace LDL-receptorů, diabetes, alkohol ve velkém množství, kouření • prevence aterosklerózy: antioxidanty (vit. C a E), vláknina