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第四十二章 抗病毒药 Antivirus Drugs

第四十二章 抗病毒药 Antivirus Drugs. 内容提要. 抗病毒药 治疗流感病毒药物 治疗疱疹病毒药物 治疗艾滋病的抗 HIV 药 治疗肝炎病毒的药物. 流感病毒. 疱疹病毒. 艾滋病毒. 肝炎病毒. 教学基本要求. 学习重点 掌握：抗流感、疱疹、 HIV 和 HBV 代表药物的特点。 熟悉：其他药物的作用特点 。. 人感染病毒疫情回顾. 病毒及其复制繁殖. 病毒包括 DNA 及 RNA 病毒

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第四十二章 抗病毒药 Antivirus Drugs

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  1. 第四十二章抗病毒药Antivirus Drugs

  2. 内容提要 • 抗病毒药 • 治疗流感病毒药物 • 治疗疱疹病毒药物 • 治疗艾滋病的抗HIV药 • 治疗肝炎病毒的药物 流感病毒 疱疹病毒 艾滋病毒 肝炎病毒

  3. 教学基本要求 • 学习重点 • 掌握：抗流感、疱疹、HIV和HBV代表药物的特点。 • 熟悉：其他药物的作用特点。

  4. 人感染病毒疫情回顾

  5. 病毒及其复制繁殖 • 病毒包括DNA及RNA病毒 • 病毒侵入人体的过程：病毒吸附(attachment)并侵入(penetration)至宿主细胞内，病毒脱壳(uncoating)后利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制，按病毒基因组提供的遗传信息进行病毒的核酸与蛋白质的生物合成(biosynthesis)，然后病毒颗粒装配(assembly)成熟并从细胞内释放(release)出来。

  6. 病毒侵入人体的过程 合成病毒 核酸\蛋白质 病毒吸附侵入(attachment & penetration) 病毒脱壳(uncoating) 病毒颗粒 装配成熟(assembly) 从细胞内 释放(release) 合成 核酸多聚酶

  7. 一、抗流感病毒药 金刚烷胺 金刚乙胺 血凝素 阻断M2蛋白 阻止病毒脱壳 及其RNA的释放 利巴韦林 抑制 核苷酸合成 奥司他韦 扎那米韦 选择性NA结合 抑制病毒 脱颗粒和扩散 神经氨酸酶

  8. 金刚烷胺和金刚乙胺 • 可特异性结合M2蛋白阻止病毒脱壳及其RNA的释放，抑制甲型流感病毒。 • 金刚乙胺抗甲型流感病毒的作用优于金刚烷胺，抗病毒谱也较广。 • 主要用于预防甲型流感病毒的感染。 • 不良反应包括紧张、焦虑、失眠及注意力分散，有时可在老年病人出现幻觉、癫痫。

  9. 奥司米韦（oseltamivir）扎那米韦（zanamivir） • 药物或活性代谢产物高度选择性与甲型或乙型流感病毒的NA结合，抑制病毒脱颗粒和扩散。 • 通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。 • 预防和治疗病毒性流感。 • 最多见不良反应为恶心和呕吐。

  10. 利巴韦林（ribavirin） • 利巴韦林是一种人工合成的鸟苷类衍生物，为广谱抗病毒药。 • 对多种RNA和DNA病毒有效，甲型和乙型流感病毒、腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒等。 • 以多种机制抑制病毒核苷酸的合成。 • 治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果较佳。

  11. 二、治疗疱疹病毒药物 人类疱疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）为具有包膜的DNA病毒。

  12. 碘苷(idoxuridine) • 碘苷又名疱疹净，竞争性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生长，对RNA病毒无效。 • 本品全身应用毒性大，临床仅限于局部用药，治疗眼部或皮肤疱疹病毒感染。

  13. 阿昔洛韦（acyclovir） • 是目前常用的抗单纯疱疹病毒药物，对乙型肝炎病毒也有一定作用。 • 作用机制是被病毒编码的特异性胸苷激酶磷酸化，从而竞争性抑制病毒DNA多聚酶；并可掺入病毒DNA分子中，阻断病毒的DNA合成。 • 为单纯疱疹病毒感染的首选药，也可用于乙型肝炎。

  14. 伐昔洛韦(valacyclovir) • 伐昔洛韦为阿昔洛韦二异戊酰胺酯，口服后可迅速转化为阿昔洛韦，所达血浓度为口服阿昔洛韦后的5倍。 • 抗病毒活性、作用机制及耐药性与阿昔洛韦相同。 • 可治疗原发性或复发性生殖器疱疹、带状疱疹及频发性生殖器疱疹。偶见恶心、腹泻和头痛。

  15. 更昔洛韦(ganciclovir) • 更昔洛韦对HSV和VZV抑制作用与阿昔洛韦相似，但对巨细胞病毒抑制作用较强，约为阿昔洛韦的100倍。 • 骨髓抑制等不良反应发生率较高。 • 只用于艾滋病、器官移植、恶性肿瘤时严重CMV感染性肺炎、肠炎及视网膜炎等。

  16. 阿糖腺苷(vidarabine) • 阿糖腺苷在体内转化成三磷酸阿糖腺苷 与dATP竞争DNA聚合酶病毒DNA合成受阻 • 广谱抗DNA病毒：用于HSV、VZV、HBV、CMV等感染的治疗 • 不良反应较多:神经毒性如幻觉、震颤等，常有脑电图异常；胃肠道反应等

  17. 三、抗HIV 药 • 目前，选择性抗HIV药主要有四类： • 1.入胞抑制药 • 2.逆转录酶抑制药 • 核苷类(NRTIs) • 非核苷类( N NRTIs) • 3.整合酶抑制药 • 4.蛋白酶抑制药(protease inhibitors，PIs) 1 3 5 2 4

  18. （一）入胞抑制药(entryinhibitors) 包括膜融合抑制药恩夫韦地、西夫韦肽和CCR5受体拮抗药马拉韦罗。 恩夫韦地 西夫韦肽 马拉韦罗

  19. 恩夫韦地（enfuvrtide） 能与HIV-1病毒转膜糖蛋白gp41亚单位的HR1相结合，阻止病毒膜和宿主靶细胞膜融合，阻断病毒入侵宿主细胞而阻止感染。 【临床应用】用于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染， 推荐用于抢救治疗。 【不良反应】可有失眠、焦虑、周围神经病变、疲 乏，也可产生抑郁。皮肤注射部位反应 的患者高达98%

  20. 西夫韦肽（sifuvirtide） • 中国研制的抑制HIV膜蛋白gp41的入胞抑制药，西夫韦肽和恩夫韦地具有相同的药理，但其药效比恩夫韦地高20倍，并具有低耐药性和低毒副作用的特点，是一个值得关注的国产抗HIV新药物。 • 西夫韦肽2006年获得美国专利授权，按研究进度，预期可望在2010年在中国上市。

  21. 马拉韦罗（maraviroc） • 【作用机制】阻断HIV-1的gp120与T细胞的CCR5受体结合，阻止病毒膜与细胞膜融合，使病毒不能进入CD4细胞，防止感染。 • 【临床应用】马拉韦罗作为抗HIV-1联合化疗的搭配药物之一，适用于对其他抗HIV药物耐受，而且是以CCR5作为入侵靶细胞的辅助受体的病毒株感染。 • 【不良反应】常见的副作用有咳嗽、发烧、上呼吸道感染，腹痛、腹泻，头晕和皮疹等。偶有肝功能异常。

  22. （二）逆转录酶抑制药

  23. 核苷逆转录酶抑制剂 NRTI类是第一类临床用于治疗HIV阳性患者的药物，包括嘧啶衍生物如齐多夫定(zidovudine，AZT)、扎西他宾(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)和拉米夫定(lamivudine，3TC)等和嘌呤衍生物如去羟肌苷(didanosine，ddI)和阿巴卡韦(abacavir，ABC)

  24. 齐多夫定（ZDV） ZDV是第一个获准治疗艾滋病的药物。 为治疗HIV感染的首选药，可减轻或缓解AIDS相关症状，为增强疗效、防止或延缓耐药性产生，临床上须与其他抗HIV药合用。 引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少；还有一定骨骼肌和心肌毒性。

  25. 扎西他滨 是第三个HIV逆转录酶抑制剂，为胞嘧啶核苷类似物，有对抗HIV-I和HIV-2的活性, 竞争性地抑制HIV逆转录酶，从而终止病毒DNA的延伸。 用于对齐多夫定无效的艾滋病病人的治疗。或与齐多夫定合用治疗晚期HIV感染，临床显示比单用其中任何一种疗效都好且不增加副作用。

  26. 司他夫定 为脱氧胸苷衍生物，对HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。 与其它抗病毒药物联合使用，用于治疗HIV感染，可用于不能耐受齐多夫定或对齐多夫定反应不佳的患者。

  27. 拉米夫定 是一种胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人类免疫缺陷病毒的逆转录酶的活性，而不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢。 用于艾滋病的治疗。 常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。

  28. 去羟肌苷 • 能抑制HIV的复制。其作用机制与ZDV相似。 • 应在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。 • 与其他抗病毒药物联合使用，用于HIV-1感染的治疗。 • 严重毒性是胰腺炎，其他的毒性反应还有乳酸性酸中毒，脂肪变性，重度肝肿大，视网膜病变和和视神经炎。

  29. 非核苷逆转录酶抑制剂 • NNRTI类包括地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平(nevirapine)和依法韦恩茨(efavirenz)。 • NNRTI类可有效预防HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率，也可治疗分娩后3天内的新生儿HIV感染。但从不单独应用于HIV感染，因单独应用时HW可迅速产生耐药性。

  30. （三）HIV整合酶抑制药 雷特格韦（raltegravir） 抑制的HIV整合酶为HIV病毒复制的关键酶，抑制整合酶的催化活性，防止未整合的单链HIV-DNA共价插入宿主细胞的基因内，阻止前病毒的产生，从而抑制病毒复制。 适用于对其他抗HIV高效联合治疗有多重耐药性的成年患者，必须与其他HIV敏感的药物联合应用。 可能出现腹泻、恶心、疲倦、头痛和皮肤瘙痒，也有报道便秘、气胀、出汗和发热。

  31. （四）蛋白酶抑制剂(PIs ) • 利托那韦(ritonavir) • 奈非那韦(nelfinavir) • 沙奎那韦(saquinavir) • 英地那韦(indinavir) • 安谱那韦(amprenavir)

  32. （五）抗HIV复方制剂 治疗HIV经常长期联合用药，复方制剂可每次一片，用药1～2次/天，给药方便，病人依从性好。目前复方制剂药物： 两药复方制剂： 可比韦（Combivir）、克拉曲拉（kaletra）和依帕徐康（Epzicom） 三药复方制剂： 三协唯（Trizivir）、曲凡达（truvada）和阿曲派拉（atripla）

  33. 四、抗肝炎病毒药物 • 干扰素 • 是机体细胞在病毒感染或受刺激后，体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质。 • 干扰素有三种（，，），分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生，目前使用基因工程制得的干扰素作为治疗药物。 • 干扰素是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物，干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药。

  34. 干扰素 • 干扰素在病毒感染的各个阶段都发挥一定的作用。 • 在防止再感染和持续性病毒感染中也有一定作用。 • 干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配。 • 与利巴韦林联合应用较单用效果更好 。

  35. 核苷类抗肝炎病毒药 • 本类药有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定 • 在细胞内由细胞激酶磷酸化为活性三磷酸，选择性抑制HBV DNA聚合酶，抑制HBV DNA复制和终止DNA链的延长。 • 药物的作用强度依赖于活性三磷酸代谢产物与HBV DNA 聚合酶的亲和力及其细胞内半衰期长短。

  36. 拉米夫定（lamivuding，3TC） • 在细胞内由细胞激酶磷酸化为活性三磷酸，选择性抑制HBV DNA聚合酶，抑制HBV DNA复制和终止DNA链的延长。 • 对HBV和HIV病毒感染治疗较好的效果。适用于慢性乙型肝炎患者，年龄16岁或以上，HBV DNA阳性，ALT增高，胆红素低于50μmol/L的患者。 • 剂量为100mg/d，疗程至少1年，根据应答情况延长用药，直至完成应答后6个月。

  37. 大纲要求 1．广谱抗病毒药 利巴韦林、干扰素的药理作用及临床应用。 2．抗RNA病毒药 齐多夫定、金刚烷胺的药理作用及临床应用。 3．DNA病毒药 阿昔洛韦、阿糖腺苷、拉米夫定的药理作用及 临床应用。

  38. 1．抑制HIV病毒的药物 A．阿昔洛韦 B．碘苷 C．利巴韦林 D．齐多夫定 E．阿糖腺苷 2．对DNA病毒和RNA病毒均有抑制作用的是 A．阿昔洛韦 B．阿糖腺苷 C．更昔洛韦 D．利巴韦林 E．碘苷 A型选择题 答案 答案

  39. 3．主要用于预防A型流感病毒感染的药物是 A．碘苷 B．利巴韦林 C．金刚烷胺 D．疱疹净 E．齐多夫定 4．竞争性抑制腺苷酸合成酶，阻滞DNA合成的抗病毒药物是 A．金刚烷胺 B．干扰素 C．利巴韦林 D．阿昔洛韦 E．阿糖胞苷 答案 答案

  40. 5．对单纯胞疹病毒及带状胞疹病毒有很强抑制作用的药物是5．对单纯胞疹病毒及带状胞疹病毒有很强抑制作用的药物是 A．金刚烷胺 B．扎西他宾 C．利巴韦林 D．阿昔洛韦 E．拉米夫定 6．兼有抗震颤麻痹作用的抗病毒药物是 A．金刚烷胺 B．阿糖腺苷 C．更昔洛韦 D．利巴韦林 E．碘苷 答案 答案

  41. A．利巴韦林 B．齐多夫定 C．金刚烷胺 D．阿昔洛韦 E ．沙奎那韦 7．竞争性抑制病毒DNA多聚酶 8．竞争性抑制RNA逆转录酶的活性 9．阻止病毒脱壳及其核酸的释出 10．对多种DNA和RNA病毒均有抑制作用 11 ．抑制HIV蛋白酶 B型题（配伍选择题） 答案 答案

  42. A．阿糖腺苷 B．金刚烷胺 C．齐多夫定 D．阿昔洛韦 E．利巴韦林 12．与免疫调节剂（α-干扰素）联合应用治疗乙型肝炎 13．用于治疗HSV脑炎 14．治疗幼儿呼吸道合胞病毒肺炎 15．用于预防和治疗甲型流感 16．治疗艾滋病及重症艾滋病相关症候群 答案 答案

  43. 17．阿昔洛韦主要用于治疗 A．单纯疱疹病毒感染 B．生殖器疱疹病毒感染 C．带状疱疹病毒感染 D．乙型肝炎病毒感染 E．流感病毒感染 18．利巴韦林主要用于 A．呼吸道合胞病毒肺炎 B．HIV病毒感染 C．急性甲型肝炎 D．麻疹 E．丙型肝炎 X型题（多项选择题） 答案 答案

  44. 19．抗HIV的反转录酶抑制剂是 A．齐多夫定 B．扎西他宾 C．司他夫定 D．去羟肌苷 E．拉米夫定 20．齐多夫定的不良反应是 A．骨髓抑制 B．胃肠道反应 C．头痛 D．灰婴综合征 E．外周神经炎 答案 答案

  45. 简答题 1. 简述利巴韦林的药理作用及临床应用 2.简述阿昔洛韦的抗病毒作用机制 3.简述齐多夫定的作用机制及不良反应

  46. 选择题答案： 1D 2D 3C 4D 5D 7D 8B 6A 9C 10A 11E 12D 13A 14E 15B 17ABCE 18ACE 16C 19ABCD 20ABC

  47. 利巴韦林为广谱抗病毒药，对多种RNA和DNA病毒有抑制作用，其机制：在病毒细胞内竞争性抑制肌苷5’-单磷酸脱氢酶，阻碍病毒复制。临床用于防治流行性出血热，甲、乙型流感、胞疹、麻疹、腺病毒肺炎及甲型肝炎等。

  48. 阿昔洛韦在感染细胞内，被HSV病毒基因编码的特异性胸苷激酶磷酸化，生成三磷酸型，抑制疱疹病毒DNA多聚酶和掺入病毒DNA中，抑制病毒的DNA合成。阿昔洛韦与HSV胸苷激酶有高度亲和力，因此对病毒复制有高度选择性抑制作用，而对宿主细胞影响较少。

  49. 齐多夫定模拟天然的二脱氧核苷底物，进入细胞后，经过磷酸化，成为三磷酸盐，竞争性抑制RNA逆转录酶的活性，作用于HIV病毒复制的早期，抑制病毒DNA的合成并终止病毒DNA链的延伸。 主要不良反应为骨髓抑制，可出现巨细胞性贫血、中性粒细胞和血小板减少等；治疗初期常出现头痛、恶心、呕吐、肌痛，继续用药可自行消退。其他不良反应有近端肌病变；动物实验有致突变作用，孕妇慎用。

  50. 编者：林明栋（中山大学 ）

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