Динамика регистрации лекарственных средств в Российской Федерации

1. "Биоэквивалентность, как один из важнейших показателейкачества дженериков".Журавлева М.В.Зам. Директора ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора

2. «…Проблема безопасности и эффективности лекарственных средств становится все более актуальной во всем мире. Это связано с внедрением в медицинскую практику большого числа фармакологических препаратов, нерациональным использованием лекарств, медицинскими ошибками…» • Всемирная организация здравоохранения, 2006

3. Динамика регистрации лекарственных средств в Российской Федерации 14305 ТН+ЛФ+ДЗ 11201 ТН+ЛФ 9338 ТН

4. Гуманитарные катострофы, связанные с ЛС • 1937 – р-р сульфаниламида в диэтиленгликоле • 1961 – талидомид • 1983 – зомепирак • 1983 - осмозин • 1982 – беноксапрофен • 2001 – церивастатин • 2005 - проблема коксибов

5. Значение КИ КИ определяют место ЛС в ряду аналогов

6. Клинические исследования лекарственных средств, разрешенные к проведению в России в период 2000 – 2005 гг.

7. Области применения лекарственных средств, изучаемых в клинических исследованиях(I - IX 2005 г.)

8. Организаторы клинических исследований(I - IX 2005 г.)

9. Основные участники КИ • спонсор • Федеральная служба Росздравнадзора • ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора • комитет по этике • исследователь(и) • монитор • аудит

10. Экспертиза административных данных Материалы Заявитель день 0 запрос запрос Материалы для предметной экспертизы +Дополнительные материалы • Оценка комплектности документов • Оценка комплектности документов +Дополнительные материалы Запрос дополнительных материалов ОК ОК ОК Экспертиза доклинических данных • договор и счет • счет Экспертиза фармацевтических данных Запрос дополнительных материалов запрос запрос запрос запрос ОК ОК ОК ОК ОК ОК запрос запрос запрос Экспертиза клинических данных Лабораторная экспертиза образцов Составление экспертного отчета Оформление проекта НД/ФСП Фармакологическая группа Фармацевтическая группа Процедура экспертизы Бюро НЦ ЭСМП Формирование пакета документов

11. запрос • Оценка комплектности документов • Оценка комплектности документов ОК ОК ОК • счет • договор и счет запрос запрос запрос запрос ОК ОК ОК ОК ОК ОК запрос запрос запрос Процедура экспертизы Отдел экспертизы Экспертиза административных данных Актуальность Материалы Заявитель день 0 ИСЛС / ИКЛС ИДКЭЛС / ИКФ Материалы для предметной экспертизы +Дополнительные материалы +Дополнительные материалы Запрос дополнительных материалов Экспертиза доклинических данных Экспертиза фармацевтических данных Запрос дополнительных материалов Экспертиза клинических данных Лабораторная экспертиза образцов Составление экспертного отчета Оформление проекта НД/ФСП Фармакологическая группа Фармацевтическая группа Бюро НЦ ЭСМП Отдел экспертизы Формирование пакета документов

12. Схема разработки нового препарата Доклинические исследования и разработка Клинические исследования и разработка Проверка данных Продажа препарата 2 мес. -7 лет (в ср. 2 года) 1-3 г. (в ср. 16 мес) 2-10 лет (в ср. 5 лет) Синтез Фаза I Фаза IV Фаза II Исследования на животных Фаза III Краткосрочные Долговременные Заявлениена регистрацию Регистрация

13. «Под генерическим лекарственным препаратом следует понимать лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, как референтный препарат, чья биоэквивалентность референтному препарату подтверждена соответствующими исследованиями биодоступности…» [new EU Directive 2004/27/EC: Art. 10.1]

14. ♦ «….поскольку фракции всосавшегося вещества одинаковы, человеческий организм всегда сделает с всосавшимся веществом одно и то же. …Это утверждение оправдано даже для болезненного состояния.» [Faassen et al. Clin Pharmacokinet 43 (2004)1117]

15. Цели исследований биоэквивалентности - сравнение in vivo на добровольцах, которые служат моделью растворения in vivo - «биологический контроль качества» - сравнение характеристик препаратов с целью доказать терапевтическую эквивалентность

16. Фармацевтическая эквивалентность • Одинаковое количество одинакового действующего вещества- субстанции • Соли, эфиры • Одинаковая лекарственная форма • Сопоставимые лекарственные формы • Одинаковый путь доставки • Достаточно ли фармацевтической эквивалентности?

17. Фармацевтической эквивалентности достаточно: • Водные растворы • Растворы для внутривенного введения • Внутримышечного, подкожного • Пероральные растворы • Препараты для местного применения • Растворы для назального введения • Порошки для приготовления раствора • Газы

18. Фармацевтической эквивалентности достаточно: • Узкий терапевтический коридор Примеры узкого терапевтического коридора: digoxin, litium, warfarin, theophylline Мониторинг концентрации или фармакодинамики лекарственного средства Доверительный интервалдля Cmax и AUC 80-125 % если не указано иначе (Ctox/Cther < 5)

19. Иногда — нет • Фармацевтическая эквивалентность сама по себе не обязательно обозначает терапевтическую эквивалентность

20. Фармацевтические эквиваленты Испытуемый Референтный Возможные различия • Молекулярная масса • Наполнители • Производственное оборудование или процессы • Параметры линии производства Может приводить к различиям в свойствах препарата in vivo

21. Доказательство биоэквивалентности при экспертизе • Методы, используемые для оценки эквивалентности: • Сравнительные фармакокинетические исследования • Сравнительные клинические испытания • Сравнительные испытанияin vitro • Сравнительные фармакодинамические исследования

22. Биодоступность • «Скорость и степень всасыванияактивного действующего в-ва из лекарственной формы и поступления в системный кровоток» Примечание: Внутривенный путь доставки = 100% биодоступность

23. Субстанция ЛС Производство А Производство В ДВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТА СЧИТАЮТСЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНЫМИ, ЕСЛИ ОНИ ОБЕСПЕЧИВА-ЮТ ОДИНАКОВУЮ БИО-ДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАР-СТВЕННОГО СРЕДСТВА Материнский продукт или зарегистрированный аналог Наполнитель А Генерик Наполнитель В Изготовление ЛС + Отсутствие эффекта или побочные эффекты Медленное развитие эффекта или быстрый спад Одинаковая скорость и Степень всасывания  один эффект

24. «Золотые стандарты»схемы исследования • Одна доза, два периода, перекрестность • Здоровые добровольцы • Субъекты получают каждый препарат однократно • Достаточный период вымывания

25. Взаимодействие дигоксина с хинидином на уровне гликопротеина-Р ХИНИДИН ВЕРАПАМИЛ СПИРОНОЛАКТОН ИНГИБИРОВАНИЕ Повышение концентрации дигоксина ДИГОКСИН Энтероцит Дигиталисная интоксикация

26. Роль КИ в рациональном использовании ЛС. HPS (Heart Protection Study) Цель: выявить роль симвастатина, витаминов у больных с высоким сердечно-сосудистым риском Результат: Прием комплекса витаминов не оказывал влияния на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений. ALLHAT (Antihypertensive and Lipid–Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) Цель: роль Доксазозина,Лизиноприла, Амлодипина и Хлорталидона в предупреждении сердечно– сосудистых событий у больных метаболическим синдромом Результат: лучше всех оказались Хлорталидон и Амлодипин. APPROVe Цель: изучить эффективность рофекоксиба (Vioxx – Виокс) в предупреждения рецидивирования полипов толстого кишечника. Результат: повышение риска инфаркта миокарда и инсульта. Отозван добровольно с рынка всех стран мира в 2004г.

27. «ПУТЕШЕСТВИЕ В ТЫСЯЧУ ЛИ НАЧИНАЕТСЯ С ОДНОГО ШАГА.» ЛАО ЦЗЫ» «В современном мире фармакотерапии нет гарантий, есть только возможности, которые зависят от наших знаний и умений». Академик В.Г. Кукес «В современном мире фармакотерапии нет гарантий, есть только возможности, которые зависят от наших знаний и умений». Академик В.Г. Кукес