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药动学

药动学. Pharmacokinetics. 成都中医药大学 药理数研室. 药物体内处置 (Disposition). 药动学 定义 Definition. 体内药物浓度随时间变化的动力学规律。. 吸收 (Absorption). 分布 (Distribution). 代谢 (Metabolism). 排泄 (Excretion ). 2. 第 一 节 药物的体内过程. Drug Transport. 3.

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药动学

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Presentation Transcript

  1. 药动学 Pharmacokinetics 成都中医药大学 药理数研室

  2. 药物体内处置 (Disposition) 药动学定义 Definition 体内药物浓度随时间变化的动力学规律。 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代谢 (Metabolism) 排泄 (Excretion) 2

  3. 第 一 节 药物的体内过程 Drug Transport 3

  4. 药物在体内吸收、分布、转化及排泄的过程中，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运（见图3-1）。药物在体内吸收、分布、转化及排泄的过程中，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运（见图3-1）。 因此了解:生物膜、药物跨膜转运的类型及影响因素。对于理解药动学的规律和影响因素是十分重要的。

  5. 第一节 药物的跨膜转运 生物膜与药物转运方式 ●被动转运： ●载体转运： 6

  6. 被动转运： 简单扩散 滤 过 载体转运： 易化扩散 主动转运 7

  7. 一、被动转运（passive transport） ◆特点： 顺浓度差；不耗能量； 不需载体；无饱和及竞争性抑制现象。 ◆被动转运又分为： （1 )脂溶扩散(简单扩散) （2）膜孔转运（滤过）

  8. （一)脂溶扩散(简单扩散)： (lipid diffusin、 Simple diffusion) ◆即药物直接溶于膜的类脂相，而通过的被 动转运方式。 ◆为绝大多数药物转运的方式。 • 其转运速度受多种因素影响 9

  9. 影响简单扩散转运速度的4点因素： ①膜面积和膜两侧浓度差： • 膜面积：面积越大扩散越快。 • 浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快；到膜两侧浓度相同时，扩散停止。

  10. ②药物的脂溶性（油／水分配系数） • 分配系数愈大，药物在脂质膜中溶入越多，扩散就越快。 • 每一药物都有自己固有的油／水分配系数，是药物的基本理化性质。 • 但是因为药物必须首先溶于体液才能抵达细胞膜，故水溶性太低同样不利于药物通过细胞膜，所以药物在具备脂溶性的同时，仍需具有一定的水溶性才能迅速通过脂质膜

  11. ③药物在体液中的解离度： • 因为，大多数药物都是弱酸性或弱硷性的， 在溶液中，都以非离子型和离子型两种形式存 在。 • 通常只有非离子型的部分才能以脂溶扩散方 式通过脂质膜。 • 反之，离子型部分一般较难通过脂质膜，称 离子障。 • ∵药物的解离度对简单扩散影响很大。

  12. 酸性药(Acidic drug): • HA  H+ + A • 碱性药(Alkaline drug): • BH  H+ + B-  分子型：极性低，疏水，溶于脂，易通过膜。 离子型：极性高，亲水，不溶于脂，通不过膜。 13

  13. [ H+ ] [ A] [HA] [ A] [HA] [ A] [HA] pKa-pH ④药物所在环境的PH值： 由下式可见：药物解离多少，取决pH和pKa： Ka = 觧离常数 pKa = pH - log Ka的负对数 酸性药 10pH-pKa = 碱性药 14

  14. ●pKa为药物解离常数（ka）的负对数，其意 义是药物一半解离或一半非解离时，所在溶液 的pH值。 ●每个药物本身的pKa值是一个固定不变的常数。 ●所以药物所在体液的酸碱度（pH）则成为 了影响药物通过生物膜，跨膜转运速率的决定 性因素。

  15. (酸) (碱) 图3-3 pH对药物转运的影响

  16. 基本规律 药物 环境 解离 透过膜 酸 酸 少 易 碱 多 难 碱 碱 少 易 酸 多 难

  17. 总之：扩散速率可随着所在溶液的pH值的变化发生相应变化。总之：扩散速率可随着所在溶液的pH值的变化发生相应变化。 故临床可应用此原理，以提高药物疗效、延长作用时间或用于药物中毒的解救等。

  18. 问 题 ? 过量服用阿斯匹林（酸性药）中毒，有何办法加速其从血脑屏障脑一侧转入血液中，以及加速其从尿内的排出？ 20

  19. （二）膜孔转运（diffusion through pores滤过）： ●水溶性小分子药物受流体静压或渗透压的影响， 通过细胞膜的膜孔（亲水通道）的方式。 ●仅有水、尿素等小分子水溶性物质(分子量＜100) 能通过膜孔，一般药物分子量>100，不能通过。 21

  20. 二、载体转运： • ㈠主动转运 (Active transport)： • 依赖细胞膜内特异性载体的转运方式。 • 如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等的转运。 • 特点 需要载体，有饱和及竞争性抑制；逆浓度差；需耗能。 24

  21. ㈡易化扩散(Facilitated diffusion) • 需要载体，有饱和及竞争性抑制；但顺浓度梯 • 度、不耗能。 • ●膜动转运： 胞饮、胞吐 如：葡萄糖、Ca+、K+、Na+的转运。 25

  22. 第二节 药物的吸收(Absorption) 定义：从给药部位进入全身循环的过程 。 影响药物药物的吸收的因素很多（药物理化性 质、剂型、制剂），主要为给药途径： 其吸收快慢依次为：腹腔注射＞吸入＞舌下＞肌 肉注射＞皮下注射＞口服＞直肠＞皮肤。

  23. 27

  24. (一)口服给药 (Oral ingestion)： 吸收部位： 主要在小肠，因为： • 吸收面积大(100 m2)、停留时间长 • 血流丰富，吸收运转快 • pH5～8，所有药物均有最佳吸收部位 吸收方式：简单扩散为主 29

  25. 胃肠道各部位的吸收面大小： • 口腔 0.5～l.0 m2 • 直肠 0.02 m2 • 胃 0.1～0.2 m2 • 小肠 100 m2 • 大肠 0.04～0.07 m2 30

  26. 影响口服药物的吸收的因素： ㈠药物理化性质 ㈡药物剂型 ㈢药物的制剂工艺 ★㈣首过消除 ㈤吸收环境

  27. ㈠药物理化性质： 药物脂溶性、解离度、分子量等。 ㈡药物剂型： 液体＞固体剂； 　　　水剂＞混悬剂＞油剂； 　　　散剂＞片剂、丸剂、胶囊剂； 缓释、控释剂；

  28. ㈣首过消除First pass eliminaiton 药物在胃肠道吸收后，都要先经门静脉进入肝脏后，再进入体循环。其在肠粘膜和肝脏中,极易被代谢灭活，使进入体循环的药量减少。 肠壁 门静脉 体循环 代谢 代谢 34

  29. ㈤吸收环境： 蠕动度 motility 胃酸 、排空 stomach Acid 稀释 dilution 内容物 微生物群 microflora 消化酶 digestive enzymes 35

  30. 二、直肠给药（per rectum）： ◆过去传统观点认为，直肠内给药可避开肝脏的 首关消除。 ◆近年，研究发现从直肠吸收的部分药物经痔上 静脉通路，近50％的药物仍避免不了首过消除。 ◆加之，直肠吸收表面积小（0.02 m2），肠腔 液体量少，pH为8.0左右，吸收反不如口服迅速和 规则。 ◆因此其唯一优点是↓药物对上消化道的刺激性。

  31. 三、舌下给药（sublingual）： ◆可通颊粘膜和舌下吸收，此处血流丰富，并 药物可经舌下静脉→不经肝脏，直接进入体循 环。 ◆特别适合口服易于破坏或首过消除明显的药 物，如异丙肾上腺素片、硝酸甘油片等。

  32. 四、注射给药： 1.静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管，无吸收过程。 2.肌肉注射、皮下注射(Intramuscular and subcutaneous injection) 吸收方式：脂溶扩散＋滤过→吸收快而全。 38

  33. 肌肉间隙中的毛细血管管壁的内皮细胞联接 疏松，其间孔直径较大（达40Å）所以肌注药物， 大多均可经膜孔滤过+脂溶扩散方式直接进入血 管中，故吸收迅速、完全。 滤过方式 脂溶扩散方式 39

  34. 但也有极少数药物注射给药不仅不能增加其吸 收速度或吸收量，反而会比口服差，如地西泮、苯 妥英钠、地高辛等。值得注意！

  35. 五、吸入给药 (Inhalation)： • 气体和挥发性药物（全麻药）可直接进入肺泡。 • 肺泡表面积大（100-200M2）。 • 血流量大(肺毛细血管面积80M2)。 吸收迅速 42

  36. 六、经皮给药 (Transdermal) ◆传统认为：只有脂溶性极强的药物才可通过皮肤进入血液（如有机磷农药中毒）。 ◆但经剂改，药物中加入促皮吸收剂（如氮酮(azone) 二甲基亚砜、月桂酸等）制成贴皮剂或软膏后，不少药物都可经皮吸收，达到局部或全身疗效。 如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的缓释贴皮剂；后者用于预防心绞痛发作，每日只需贴皮一次。

  37. 第三节 药物分布 (Distribution) 药物从血循到达体内各部位（作用、储存、代谢、排泄等部位）的过程。 44

  38. 影响分布的因素: ★一、与血浆蛋白结合率 ★ 二、细胞屏障 三、体液的 pH值 四、其它因素 45

  39. D ＋ P DP 一、血浆蛋白结合： 大多数药物进入血循环后，可与血浆蛋白不同程发生结合。 drug protein 46

  40. 药物与血浆蛋白结合有以下特点： ①差异性：不同药物结合率差异很大。 ②暂时失活和暂时贮存：一旦药物与血浆蛋白 结合后，分子增大，不能再透出血管到达靶器官和 代谢和排泄器官，故暂时失活和暂时贮存。 ③可逆性。药物与血浆蛋白的结合是疏松的、 可逆的，当血液中游离药物减少时，结合型药物又 可转化为游离型，透出血管，恢复其药理活性。 ④饱和性及竞争性： 血浆蛋白总量和结合能力有限，饱和性。 药物与血浆蛋白的结合又是非特异性的，当同时 使用两种或两种以上的药物时，可相互竞争结合。

  41. 竞争性： 如抗凝药双香豆素(结合率为99％)与保泰松 (结合率为98％)同时使用时，将导致抗凝过度，发 生出血倾向。 药物也可和内源性代谢物竞争：如磺胺类药物置 换胆红素与血浆蛋白结合，可导致新生儿核黄疸症 的发生。

  42. 二、细胞屏障：㈠血脑屏障： (Blood-brain barrier, BBB) 血浆--脑细胞外液、脑脊液间的屏障。 它们对大多数药物的通过具有真正重要屏 障作用。

  43. 图3-6 血脑屏障示意图

  44. 义 BBB 特点 ▲大多数药物都很难通过。 ▲中枢作用好的药物，脂溶度一般较高。 ▲有可变性：炎症时通透性↑（如大剂 量青霉素治流脑）。 • ▲也存在有载体转运，如葡萄糖的进入。 52

  45. ㈡胎盘屏障 （Placental barrier） 是指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。它能将母体与 胎儿的血液分开。 但对药物而言，通透性和一般毛细血管没有明显的区 别，大多数药物都可自由通透。 致畸、胎儿毒性！！

  46. （二）组织细胞结和力：如碘、铁、氯喹等 （三）体液的 pH值和药物的解离度： ●药物在体内分布不均匀，体液PH值不相同 是一个重要因素之一。 ●在生理情况下，细胞内液PH约为7.0（偏酸） 胞外液pH值约为 7.4（偏缄），所以弱酸性药 细胞内较少；弱碱性药细胞内较多；反之亦然。

  47. 四、药物转化(Biotransformation） 药物作为外源性活性物质，在体内发生化学结构的改变的过程。 a.部位： b.过程（步骤） ： 讨论 c.结果（意义） ： d.转化的酶系统：

  48. 药物转化的部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾等。药物转化的部位：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾等。 药物转化的过程：氧化、还原、水解；结合分两步反应： 56

  49. 药物转化两步反应： • I期反应（Phase I）： • 通过氧化、还原、水解，引入或脱去一些基团(如-OH、-CH3、-NH2、-SH)，生成极性高、无活性或部分活性的产物。 • II期反应（Phase II）： • 再通过与葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等结合，生成极性更高、更无活性的产物，更利于排出。 57

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