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Cell Division Cycle 25: cdc25 (cdc2 = cdk1) Ativam CDKs

CDC25 phosphatases in cancer cells: key players? Good targets? Rose Boutros, Valérie Lobjois and Bernard Ducommun. Cell Division Cycle 25: cdc25 (cdc2 = cdk1) Ativam CDKs Participam de check-points, evitando instabilidade genômica. Isoformas (diferente parte regulatória).

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Cell Division Cycle 25: cdc25 (cdc2 = cdk1) Ativam CDKs

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Presentation Transcript

  1. CDC25 phosphatases in cancer cells:key players? Good targets?Rose Boutros, Valérie Lobjois and Bernard Ducommun Cell Division Cycle 25: cdc25 (cdc2 = cdk1) Ativam CDKs Participam de check-points, evitando instabilidade genômica

  2. Isoformas (diferente parte regulatória) cdc25A (x2), cdc25B (x5) e cdc25C (x5) – (splicing diferencial)

  3. Complexo CDK1/B Complexo é inibido qdo fosforilado Thr14 and Tyr15 of CDK1 WEE1 and MYT1 kinases Desfosforilado (ativado) pela dual specific phosphatase cdc25 Ativado por fosforilação Thr161 of CDK1 CDK-activating kinase (CAK)

  4. Momentos de atuação das fosfatases, parece que o trabalho é redundante

  5. MITOSE B (ativada por Aurora A) começa atuando sobre CDK1/B no centrosomo, que organiza fuso. Vai para o núcleo e faz ciclo de autoalimentação que desfosforilarão o global de cdk1/B

  6. Atividade ao longo do ciclo celular Intensamente reguladas Fosforilações do mal e do bem Cdk1/B fosforila cdc25B e cdc25C (loop) Polo-like kinase 1 (PLK1) fosforila cdc25C Cdk2/E faz loop sobre cdc25A na passagem G1S Cdc25C por Chk1 = induz ligação de 14-3-3 (sequestro inibitório) Cdc25A idem acima Cdc25B no centrosomo por Chk1 (pára mitose) Mudanças de localização intracelular (fosforilações em NLS e NES) Interações Meia-vida Cdc25C estável Cdc25A é degradada por APC em mitose e Degradada por SCF + F-box em G1 e S Cdc25B é degradada na mitose por SCF + F-box

  7. Checkpoint Sequestro e degradação Chks inibem cdc25 ativam wee1 que inibe cdk1/B

  8. Recuperação Via PLK1  aumento de cdc25B

  9. Cdc25 e cancer Superexpressão cdc25A e cdc25B, em linhagens de tumor Nem sempre mRNA é acompanhado por proteína...

  10. O que causa a superexpressão? cdc25A e cdc25B respondem a MYC cdc25A reponde a E2F Em tumores de mama geralmente sobe a meia vida e não a transcrição! Mutações de ATR tb elevam cdc25 Pq superexpressão é do mal? • Colabora, mas não causa cancer • Colabora com h-ras, neu ou sequestro de Rb • Colabora com mutagênese por benzantraceno • Hipótese: célula pula barreiras e fica instável • Sequestro por 13-4-4 • Resistência a degradação dirigida • cdc25BMitoses sem término de replicação! Saída precoce de parada! • cdc25AAceleração de entrada em fase S! Fase S com lesão!

  11. Terapias Inibidores ATP miméticos Flavopiridol Roscovitine Derivados de vitamina K Oxidação irreversível da cisteína catalítica NSC663284 e JUN1111 são os mais potentes Compostos naturias adociaquinone B (extrato de esponja marinha) Alguns inibidores: sub mM a 20 nM Alguns ativos quando administrados oralmente BN82685 IRC-083864

  12. Cell division cycle 25 (CDC25) phosphatases are key regulators of the eukaryotic cell cycle. They are required to control cyclin-dependent kinase (CDK) dephosphorylation and activation in a strict spatio-temporal manner. • CDC25A, B and C expression and activity is tightly regulated by many mechanisms, including alternative exon splicing, phosphorylation–dephosphorylation cycles, interactions with partners such as 14-3-3 proteins, intracellular localization and cell-cycle controlled degradation. • CDC25 phosphatases are key targets of the checkpoint machinery activated in response to DNA damage. They are functionally inactivated or degraded to stop cellcycle progression. CDC25B activity is required for checkpoint recovery. • CDC25A and CDC25B overexpression are frequently found in many cancers, and are often associated with high-grade tumours and poor prognosis. • The contribution of CDC25 phosphatases to tumorigenesis might be related to the genetic instability associated with the checkpoint-abrogating effect of their overexpression. • Compounds that inhibit CDC25 phosphatase activities are currently being developed. The most potent quinonoid-based compounds identified so far are active on xenografted tumour models.

  13. Inibição mata tumor? Bloqueio (S ou M) por tempo significativo Pode disparar apoptose no retorno Já que o bloqueio não vai ser específico (células normais) Tumores com amplificação são mais sensíveis a inibição Inibidores específicos da isoforma amplificada? Associação com bloqueadores de microtúbulo Resistência era dependente de cdc25 Alternativa: ativar cdc25B para se recuperar de bloqueio! Sensibilidade a doxorubicin Sensibilidade a raio X Nenhuma droga ativa cdc25 Mas pode-se inibir cinase inibitória: XL-844 Cuidados para não gerar formas mais agressivas

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