第十章表面活性剂

第十章表面活性剂

表面活性剂在药物制剂的制备中被广泛应用，其结构特征是具有亲水性与亲脂性两种基团，其作用是能显著降低分散系的表面（界面）张力，因此可用作乳化剂、助悬剂、增溶剂、促吸收剂、润湿剂、起泡剂与消泡剂、去污剂等，是药用乳剂、混悬剂、脂质体等的重要辅料。本章重点讨论表面活性剂的基本性质（如CMC值、HLB值、Krafft点与昙点等）与药剂学上的应用。表面活性剂在药物制剂的制备中被广泛应用，其结构特征是具有亲水性与亲脂性两种基团，其作用是能显著降低分散系的表面（界面）张力，因此可用作乳化剂、助悬剂、增溶剂、促吸收剂、润湿剂、起泡剂与消泡剂、去污剂等，是药用乳剂、混悬剂、脂质体等的重要辅料。本章重点讨论表面活性剂的基本性质（如CMC值、HLB值、Krafft点与昙点等）与药剂学上的应用。

第一节表面活性剂分类 一、表面活性剂纯液体在一定温度有一定的表面张力，是液体的物理常数。当在水中加入无机盐或糖类物质时，则水的表面张力略有升高；当在水中加入低级脂肪醇、脂肪酸时，则水的表面张力下降，称此类物质为水的表面活性物质。当在水中加入油酸钠、十二烷基硫酸钠时，则水的表面张力能够显著的降低，称此类物质为该溶剂的表面活性剂(surfactant)。

二、表面活性剂的类型 • 表面活性剂分类方法有多种，根据来源可分为天然表面活性剂与合成表面活性剂； • 根据溶解性质可分为水溶性表面活性剂与油溶性表面活性剂； • 根据极性基团的解离性质分为离子型表面活性剂与非离子型表面活性剂两大类； • 再根据离子型表面活性剂所带电荷，又分为阳离子、阴离子、两性离子表面活性剂。

常用的表面活性剂分类如下： • （一）阴离子表面活性剂 • 1.高级脂肪酸盐通式：RCOO－M＋, 如硬脂酸钠、钙、镁等。 • 2.硫酸盐通式：ROSO3－M＋，如十二烷基硫酸钠、十六醇硫酸钠等。 • 3.磺酸盐烷基磺酸盐通式：RSO3－M＋，如二己基琥珀酸磺酸钠。烷基苯基磺酸盐通式：RC6H5SO3－M＋，如十二烷基苯磺酸钠等。 • 4.胆盐如甘胆酸钠、牛胆磺酸钠等。

（二）阳离子表面活性剂 1.胺盐型 [RNH3+]X-，[R2NH2+]X-，如氯苄甲乙胺等。 2.季铵盐型 [R1R2N+R3R4]X-，如洁尔灭、新洁尔灭等。

（三）两性离子表面活性剂 1.氨基酸型RN＋H2CH2CH2COO－ 2.磷脂类磷脂类表面活性剂可用于医药品、营养品、化妆品、食品中，有广泛的应用前途。磷脂可用于静注用乳剂与脂质体的制备，具有更重要的意义。磷脂是天然表面活性剂。

（四）非离子型表面活性剂 1.多元醇型 (1) 脱水山梨醇脂肪酸酯类（司盘型：Span）该表面活性剂为脂肪酸与山梨醇脱水而环合。其有系列品种span 20，span 40 ；span 60；span 65；span 80 ；span 85 。

(2) 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类（吐温型：Tween）其系列品种有Tween 20，Tween 40，Tween 60，Tween 80，Tween 85。

2.聚氧乙烯型 • (1) 酯型由聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯，是卖泽(Myrij)类表面活性剂，这类表面活性剂有较强的水溶性乳化能力强，为水包油型乳化剂。 • (2) 醚型，由聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚，是苄泽(Brij)类表面活性剂。常用做增溶剂及水包油型乳化剂。

3.聚氧乙烯－聚氧丙烯型 • 又名泊洛沙姆Poloxamer ，国外商品名（普朗尼克pluronic），本品为聚氧乙烯丙烯嵌段共聚物。本品有很多种，从分子量1000到7000以上。泊洛沙姆是新型的优良乳化剂、食品添加剂、增溶剂、分散剂、高级化妆品辅助剂，由于其无毒、无抗原性、无致敏性、无刺激性、化学性质稳定、不溶血，是目前能应用于静脉注射乳剂的一种合成的乳化剂，在药物制剂中得到普遍的重视和广泛的应用。

4.蔗糖脂肪酸酯 • 药用蔗糖脂肪酸酯(sucrose esters，简称SE)是国内研制成功的一类非离子型表面活性剂。 • 这类化合物由蔗糖分子中一个或数个羟基与脂肪酸（硬脂酸、软脂酸、棕榈酸等）酯化而成。 • 其最大特点是无毒、无味、无嗅、无刺激性，在体内能降解成脂肪酸和蔗糖，兼具营养价值。SE已被广泛用于食品、日用化学及制糖等工业。

五）高分子型表面活性剂 • 这类表面活性剂的相对分子质量往往在数千以上，有时达数十万；分子内有极性和非极性部分。 • 常用的水溶性高分子化合物，如蛋白质、树脂、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等，都是高分子表面活性剂。

第二节表面活性剂的理化性质与生物性质 • 一、临界胶束浓度 • 表面活性剂在溶液中超过一定浓度时会从单体（单个离子或分子）缔合成为胶态聚合物，即胶束（或称胶团）。开始形成胶束的浓度称为临界胶束浓度 (critical micelle concentration)，用CMC表示。当溶液中形成胶束后溶液的性质如渗透压、浓度、界面张力、摩尔电导等都存在突变现象。

（一）胶束的形成、大小与形状 胶束的形成: 在临界胶束浓度时水分子的强大凝聚力把表面活性剂分子从其周围挤开，迫使表面活性剂分子的亲油基和亲水基各自互相接近，排列成亲油基在内、亲水基在外的球形缔合体，即胶束。因此胶束的形成并不是由于亲油基和水分子间的斥力或亲油基彼此间的Vander waals引力所致，而是受水分子的排挤所致 .

不同类型的表面活性剂，在浓度由小到大所形成的胶束有不同的形状，如下所述（球＼棒＼束＼板＼层状）。不同类型的表面活性剂，在浓度由小到大所形成的胶束有不同的形状，如下所述（球＼棒＼束＼板＼层状）。若在表面活性剂浓溶液中加入适量的非极性液体，则可形成亲水基指向胶束内，烃链指向非极性液体的胶束，称为反胶束。

（二）临界胶束浓度的测定 由于表面活性剂的物理性质在临界胶束浓度附近的较小范围内会发生突变，所以利用此特性，可测定CMC值。测定方法有多种，二种常用的方法是表面张力法、电导法。

二、亲水亲油平衡值（HLB） • 表面活性剂是由亲水基团和亲油基团所组成，其亲水性和亲油性的强弱是影响表面活性剂性能的主要因素。 • 每一种表面活性剂都有一定的亲水基团具有亲水能力，并对亲油基团的亲油能力具有一定的平衡关系，这种关系称亲水亲油平衡值。(Hydrophile-lipophile balance)即HLB值，是个相对值。

不含疏水基团的聚乙二醇HLB=20，而无亲水基的石蜡的HLB=0。亲水基重量所占的比例越大时亲水性也愈大。根据HLB值就可以大致估计该表面活性剂的用途。不含疏水基团的聚乙二醇HLB=20，而无亲水基的石蜡的HLB=0。亲水基重量所占的比例越大时亲水性也愈大。根据HLB值就可以大致估计该表面活性剂的用途。

混合乳化剂的HLB值，对非离子型表面活性剂可按组成乳化剂的各成分重量百分比加以计算。混合乳化剂的HLB值，对非离子型表面活性剂可按组成乳化剂的各成分重量百分比加以计算。 HLBA,B = HLBA·A% + HLBB·B%

三、Krafft点与昙点 • （一）Krafft点（克拉费特点）对于离子型表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠在水中的溶解度随温度变化曲线AKB，如图9-8。

图9-8 十二烷基硫酸钠在水中的溶解度与温度关系

可以看出随温度升高，其溶解度在某一温度K点急剧升高，转折点K对应的温度称克拉费特点(Krafft point)。 • 而此点对应的溶解度即为该离子型表面活性剂的临界胶团浓度（图中虚线对应浓度）。

Krafft点是离子型表面活性剂的特征值，Krafft点也是表面活性剂应用温度的下限，或者说，只有在温度高于Krafft点表面活性剂才能更好的发挥作用。Krafft点是离子型表面活性剂的特征值，Krafft点也是表面活性剂应用温度的下限，或者说，只有在温度高于Krafft点表面活性剂才能更好的发挥作用。 • 如十二烷基硫酸钠的Krafft点为8℃，而十二烷基磺酸钠的Krafft点为70℃，在室温条件下使用，前者作增溶剂为好，后者的Krafft点高就不够理想 .

（二）昙点（Cloud Point） • 非离子型表面活性剂在水溶液中的溶解度随温度升高而下降，使溶液变浊，称此变浊温度为昙点（Cloud point），亦称浊点。 • 昙点是非离子型表面活性剂的特征值。此类表面活性剂的昙点在70~100℃，例如吐温20为90℃；吐温60为76℃；吐温80为93℃。吐温类产生昙点的原因是温度升高，聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，水合能力下降，溶解度反而减小，溶液变浊出现昙点，冷却时氢键重新形成，又澄明。

四、表面活性剂的生物学性质 • （一）表面活性剂对药物吸收的影响研究发现表面活性剂的存在可能增进药物的吸收也可能降低药物的吸收，取决于多种因素的影响。 • 如果药物被增溶在胶束内，并可以顺利从胶束内扩散或胶束本身迅速与胃肠粘膜融合，则增加吸收，例如吐温80明显促进螺内酯的口服吸收。

表面活性剂能溶解生物膜脂质，增加上皮细胞的通透性，从而改善吸收.表面活性剂能溶解生物膜脂质，增加上皮细胞的通透性，从而改善吸收. • 如吐温80和吐温85增加一些难溶性药物的吸收，则是因其在胃肠中形成高粘度团块，降低了胃排空速率。 • 聚氧乙烯类或纤维素类表面活性剂增加胃液粘度而阻止药物向粘膜面的扩散时，则吸收速率随粘度上升而降低。

（二）表面活性剂与蛋白质的作用 • 蛋白质分子结构中氨基酸的羧基在碱性条件下发生解离而带有负电荷，在酸性条件下则结构中的氨基或胍基发生解离而带有正电荷。 • 因此在两种不同带电情况下，分别与阳离子表面活性剂或阴离子表面活性剂发生电性结合。 • 此外，表面活性剂还可能破坏蛋白质二维结构中的盐键、氢键和疏水键，从而使蛋白质各残基之间的交联作用减弱，螺旋结构变得无序或受到破坏，最终使蛋白质发生变性。

（三）表面活性剂的毒性 • 阳离子及阴离子表面活性剂不仅毒性较大，而且还有较强的溶血作用。表面活性剂用于静脉给药的毒性大于口服。 • 非离子表面活性剂的溶血作用较轻微。

（四）表面活性剂的刺激性 • 虽然各类表面活性剂都可以用于外用制剂，但长期应用或高浓度使用可能出现皮肤或粘膜损害。例如季铵盐类化合物浓度高于1%即可对皮肤产生损害。

第三节表面活性剂在药物制剂中的应用 表面活性剂的应用，除一部分具有药理作用及直接用于消毒、杀菌、防腐之外，常用于油的乳化、难溶药物的增溶、混悬液的分散与助悬、增加药物的稳定性、促进药物的吸收、固体表面的润湿、起泡与消泡、去垢等作用，在此仅讨论其在药物制剂中的主要作用。

一、表面活性剂的乳化作用 （一）降低界面张力当水相与油相混合时，加入表面活性剂（乳化剂）可降低油水的界面张力，分散成稳定的乳剂。但要根据所用油及乳剂的类型选择适宜的乳化剂。

（二）形成牢固的乳化膜 乳化剂降低油水界面张力的同时被吸附于乳滴的表面上，并有规律地定向排列形成膜，可阻止乳滴的合并。在乳滴周围形成的乳化剂膜称为乳化膜。乳化剂在乳滴表面上排列越整齐，乳化膜就越牢固，乳剂也就越稳定。

二、表面活性剂的润湿作用 • 在固／液界面体系中加入表面活性剂后可以降低固液界面张力，从而降低固体与液体的接触角，对固体表面起润湿作用。因此，作为润湿剂的表面活性剂，要求分子中的亲水基和亲油基应该具有适宜平衡，其HLB值一般在7~11之间，并应有适宜的溶解度。

三、表面活性剂的增溶作用 • 表面活性剂在水溶液中达到CMC值后，一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解度可显著增加，形成透明胶体溶液，这种作用称为增溶(solubilization)。 • 在药剂中，一些挥发油、脂溶性维生素、体激素等许多难溶性药物常可借此增溶，形成澄明溶液或提高浓度。

四、表面活性剂的起泡和消泡作用 • 泡沫是一层很薄的液膜包围着气体，是气体分散在液体中的分散体系。 • 如中草药的乙醇或水浸出液含有皂甙、蛋白质、树胶以及其它高分子化合物，当剧烈搅拌或蒸发浓缩时可产生稳定的泡沫。 • 这些表面活性剂通常有较强的亲水性和较高的HLB值，在溶液中可降低溶液的界面张力而使泡沫稳定，称这些物质为起泡剂（foaming agent）。

在产生稳定的泡沫情况下，加入一些HLB值为1~3的亲油性较强的表面活性剂，则可与泡沫液层争夺液膜表面而吸附在泡沫表面上，代替原来的起泡剂，而其本身并不能形成稳定的液膜，故使泡沫破坏，这种用来消除泡沫的表面活性剂称为消泡剂（antifoaming agent）。少量的辛醇、戊醇、醚类、硅酮等也可起到消泡作用。

五、表面活性剂的去污作用 • 去污剂或洗涤剂（detergent）是用于除去污垢的表面活性剂，HLB值一般为13~16。常用的去污剂有油酸钠和其它脂肪酸的钠盐、钾盐、十二烷基硫酸钠或烷基磺酸钠等阴离子性表面活性剂。去污剂的机理较为复杂，包括对污物表面的润湿、分散、乳化或增溶、起泡等多种过程。

六、表面活性剂的消毒和杀菌作用 • 大多数阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可用作消毒剂，少数阴离子表面活性剂也有类似作用，如甲酚皂、甲酚磺酸钠等。 • 表面活性剂的消毒和杀菌作用可归结于它们与细菌生物膜蛋白质的强烈相互作用使之变性或破坏。

第十章 表面活性剂