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Cardiotossicità da antracicline: il punto di vista del cardiologo

Cardiotossicità da antracicline: il punto di vista del cardiologo. Antracicline: Evoluzione di un farmaco Università Campus Bio-Medico Roma, 6 febbraio 2009. Marzia Lotrionte, MD PhD Policlinico Universitario “Agostino Gemelli”- Roma. Introduzione.

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Cardiotossicità da antracicline: il punto di vista del cardiologo

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Presentation Transcript

  1. Cardiotossicità da antracicline: ilpuntodi vista del cardiologo Antracicline: Evoluzione di un farmaco Università Campus Bio-Medico Roma, 6 febbraio 2009 Marzia Lotrionte, MD PhD Policlinico Universitario “Agostino Gemelli”- Roma

  2. Introduzione • Le antracicline, antibiotici glicosidici, rappresentano una classe di agenti citotossici efficaci nel trattamento di un ampio spettro di neoplasie tra cui il carcinoma della mammella • Il loro potenziale terapeutico è limitato dallo sviluppo di cardiotossicità, che può indurre a scompenso cardiaco irreversibile • Ne consegue un aumento della morbilità e mortalità dei pazienti sottoposti a tale trattamento chemioterapico Lipshultz et al, 2005

  3. Cardiotossicità:fattori di rischio - fattori legati al farmaco: combinazione con altri chemioterapici sequenza di somministrazione modalità di somministrazione dose cumulativa somministrata - fattori legati al paziente: età > 60 anni sesso F RT mediastinica pregressa chemiotp con Ant valvulopatie e/o cardiomiopatie pregresse ipertensione arteriosa disordini elettrolitici predisposizione genetica Kremer LC, et al. Ann Oncol 2002

  4. Doxorubicina: dose cumulativa ed insufficienza cardiaca 450 mg/m2 26% vs 7% 5% vs 3% Swain SM et al. Cancer 2003;97:2869-2879 Von Hoff DD et al. Ann Intern Med 91:710-717, 1979

  5. Epirubicina: dose cumulativa ed insufficienza cardiaca 900 mg/m2 15% 4% Ryberg M: JCO’98: 16, 3502.

  6. Cardiotossicità: doxorubicina vs epirubicina Dose Ratio 1:1.7 Mouridsen, Acta Onc ’90: 29; 257-85

  7. Doxorubicina:somministrazione ed insufficienza cardiaca Von Hoff DD et al. Ann Inten Med, 91: 710, 1979

  8. Fattori di rischio clinico-dipendenti J Clin Oncol 2005;23:7811-19

  9. Fattori di rischio clinico-dipendenti J Clin Oncol 2005;23:7811-19

  10. Classificazione della cardiotossicità da antracicline ACUTA: subito dopo la prima somministrazione - età più avanzata - singola grossa dose - spesso reversibile -palpitazioni, dolore toracico, anomalie ECG, aritmie SV e V, ipotensione, mio- pericardite CRONICA: mesi o anni dopo l’ultima somministrazione a)ad esordio precoce: -durante o entro 1 aa dal termine tp - incidenza 1.6-2.1% - più maligna - sintomi e segni clinici di SCC b) ad esordio tardivo: - dopo 1 aa dal termine tp - incidenza a 6 aa: 65% - più benigna - 4 volte più frequente sesso F - sintomi e segni clinici di SCC Lipshultz SE et al. BJH 2005; 131:561-578

  11. MECCANISMI PATOGENETICI DI CARDIOTOSSICITA’

  12. Tipi di cardiotossicità da chemioterapici Ewer and Lippman, JCO 2005;2900-02

  13. Cardiotossicità di tipo I Stage 1 Injury 95% (450 mg/m2 dox) Stage 2 Compensation Stage 3 Inability to compensate 5% Stage 4 Heart failure

  14. 60 50 40 30 20 Rimodellamento Cardiaco progressivo Injury (permanent cell damage) Sequential stress  Natural progression  UncompensatedCHF LVEF (%) ±Asymptomatic Treatment for heart failure Asymptomatic Symptomatic Years Modified from: Mann. Circulation. 1999;100:999.

  15. Storia naturale della Cardiotossicità da Antracicline (1) • Immediate injury (↑troponin T) • Irreversible damage occurs • Cardiac biopsy abnormalities • Period of compensation (but vulnerability) • Biopsy normalizes (cell loss is difficult to appreciate) • Patients may be asymptomatic (the heart has reserves) • Ejection fraction remains grossly normal, but • Cardiac reserves are diminished • Vulnerable to sequential stress

  16. Storia naturale della Cardiotosscità da Antracicline (2) • Period of inability to compensate (the problematic 5%)Previously thought to be the beginning of the problem! • Abnormal resting ejection fraction • Vulnerable to sequential stress • May persist for many years • End-stage heart failure (often progressive and fatal)

  17. FORMAZIONE DI RADICALI LIBERI Rochette L, et al. Ann Cardiol Ang 2006;55:104-112

  18. ALTERAZIONI TRASCRIZIONALI Kalyanaraman B, et al. Mol Cell Biochemic 2002;234:119-24

  19. APOPTOSI Kalyanaraman B, et al. Mol Cell Biochemic 2002;234:119-24

  20. SCOMPENSO CARDIACO

  21. DEFINIZIONE • CHF is a complex clinical syndrome which is characterized by: • inability of the heart to provide sufficient blood to meet the body’s metabolic demands • Progression • CHF is likely the final common pathway for a variety of myocardial insults • A common disease: about 1.5% and increasing! • Associated with high mortality & morbidity E Braunwald

  22. PROGNOSI (1) Kasper EK et al, NEJM 2005;342:1077-84

  23. PROGNOSI (2) Redfield MM et al, Circ 1998;98:2282-89

  24. PROGNOSI (3)

  25. INCIDENZA CUMULATIVA DI CARDIOMIOPATIA DONNE >65 AA Doyle, JCO 2005;23:8597-8605

  26. MONITORAGGIO CARDIACO Strategie convenzionali: - ELETTROCARDIOGRAMMA alterazioni ST-T, aritmie SV e V, anomalie QRS, dispersione QTc bassa sensibilità e specificità - ECOCARDIOGRAMMA EF, funz diastolica, dimensioni V influenzata da pre e post-carico buona sensibilità, bassa specificità associata a radionuclidi o dobutamina - BIOPSIA ENDOMIOCARDICA V DX alta sensibilità e specificità invasiva errori di campionamento mancanza di expertise universali Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:655-667

  27. STRATEGIE FUTURE Possibili futuri markers - HEART RATE VARIABILITY -analisi spettrale e domini di tempo da ECG Holter - indice indipendente di mortalità e morbilità in CM post-ischemica - ulteriori studi per la specificità Van de Graaf WT et al, Heat 1999;81:419-23 Peptidi natriuretici -NT-proBNP - Troponine Morandi P et al, Ital Heart J 2003;4:655-667

  28. Acute rheumatic fever Amyloidosis Cardiac trauma(including contusion, ablation, pacing, firing, cardioversion, catheterization, cardiac surgery) Cardiotoxicity from cancer therapy Congestive heart failure Critically ill patients Diabetic ketoacidosis End-stage renal failure Glycogen storage disease type II (Pompe’s disease) Heart transplantation Hemoglobinopathy with transfusion hemosiderosis Hypertension, including gestational Hypotension, often with arrhythmias Hypothyroidism Myocarditis/Pericarditis Postoperative noncardiac surgery Pulmonary embolism Sepsis CONDIZIONI DI INCREMENTO DELLE TROPONINE DIVERSE DALLA CARDIOPATIA ISCHEMICA

  29. cTnT E DISFUNZIONE DIASTOLICA Tekuzman G et al, Ann Oncol 2005;16:798-804

  30. I PEPTIDI NATRURETICI ANP & Nt-proANP BNP & Nt-proBNP

  31. ATRIO ANP BNP Distensione dell’atrio VENTRICOLO BNP ANP ATTIVAZIONE NEURO-ORMONALE Distensione del ventricolo Ipertrofia (Ischemia) SITI DI PRODUZIONE/SECREZIONE E MECCANISMI DI ATTIVAZIONE DEI PEPTIDI NATRIURETICI CARDIACI

  32. PEPTIDI NATRIURETICI:FUNZIONI E ATTIVITA’ Modified from Espiner EA J Intern Med 1994; 235:527-542

  33. NT-proBNP E DISFUNZIONE CARDIACA Cipolla CM et al, Clinical Chemistry2005;51:1405-1410

  34. TissueDopplerImaging TISSUE DOPPLER IMAGING Definizione - tecnica ecocardiografica non-invasiva che consente di valutare modifiche della funzione sistolica e diastolica V sn misurando le velocità di tutti i segmenti della parete miocardica - elevata sensibilità nel valutare la disfunzione contrattile subclinica di una grande varietà di patologie in modelli sperimentali umani e animali Quinones M et al, J Am Coll Cardiol 1997;30:1527-33

  35. TECNICHE TDI L’analisi TDI può essere eseguita e rappresentata in due modalità: Pulsata (PW TDI) Color(codifica di colore rosso/blu, in monodimensionale o bidimensionale)

  36. PW-TDI PARAMETRI SISTOLE onda S (cm/sec) QS (msec) durata S (msec) DIASTOLE onda E’ (cm/sec) onda A’ (cm/sec) E’/A’ ratio TRI (tempo di rilasciamento isovolumetrico msec)

  37. PW-TDI PARETE LIBERA V DX

  38. PW-TDI SETTO INTERVENTRICOLARE

  39. TDI E DISFUNZIONE SISTOLICA

  40. TDI E DISFUNZIONE DIASTOLICA

  41. POTENZIALI STRATEGIE PREVENTIVE • Dose cumulativa limitazioni • Schedule modificate settimanali infusioni • Rilascio selettivo liposomi • Agenti cardioprotettivi carvedilolo ace-inibitori suppl nutrizionali bone marrow cells Wexler, Semin Oncol 1998:25: 86

  42. RISCHIO RELATIVO DI HF:DOXORUBICINA VS MYOCET Van Dalen CDSR 2006

  43. DOXORUBICINA CONVENZIONALE VERSUS MYOCET (1)

  44. DOXORUBICINA CONVENZIONALE VERSUS MYOCET (2)

  45. DOXORUBICINA CONVENZIONALE VERSUS MYOCET (3)

  46. RUOLO DELLA DOXORUBICINA LIPOSOMIALE NON-PEGILATA

  47. RUOLO PROTETTIVO DEGLI ACE-INIBITORI

  48. TAKE HOME MESSAGE The Earlier You Prevent Anthracycline Damage… …the more successful that prevention will be, and the greater will be the possibilities for future therapies

  49. Grazie della vostra attenzione!Per ulteriori slides:http://www.metcardio.org/slides.html

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