HIPERPEKAAN

1. HIPERPEKAAN

2. HIPERPEKAAN • Tindakbalas keimunan perlindungan yang berlebihan ataupun tak diperlukan sehingga menyebabkan kerosakan dan kadangkala kematian

3. JENIS- JENIS (Coombs and Gell, 1963) • Hiperpekaan Jenis I (segera, alahan-alergi, anafilaksis) • Hiperpekaan Jenis II (perantaraan antibodi) • Hiperpekaan Jenis III (tindakbalas sitotoksik dan kompleks imun) • Hiperpekaan Jenis IV (perantaraan sel T, tertangguh-DTH)

4. FASA-FASA DALAM HIPERPEKAAN JENIS I • Fasa pemekaan (sensitization phase) • Fasa pengaktifan (activation phase) • Fasa peringkat akhir atau akibat (effector phase)

5. HIPERPEKAAN JENIS I Fasa pemekaan • Tindakbalas diperantara oleh IgE • IgE spesifik kepada antigen (alergen) dan dapat bertindakbalas dengan antigen yang mempunyai epitop yang sama • Pemekaan terhasil akibat sentuhan kepada kulit, dimakan, disuntik atau dihirup/sedut melalui pernafasan • Contoh alergen: debunga, spora kulat, debu, hama, najis haiwan, telur, kekacang

6. HIPERPEKAAN JENIS I Fasa pemekaan • Tindakbalas IgE dikawal oleh gen berkait MHC pada kromosom 6 • Gen pengawal atur IgE termasuklah gen mengkod reseptor FcεRI dikodkan pada kromosom ke 11 dan kelompok gen TH2 interleukin 4 (IL-4) yang dikodkan pada kromosom 5 terdiri daripada gen IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 dan IL-13

7. HIPERPEKAAN JENIS I Fasa pemekaan • Bergantung kepada sel T CD4+ yang bergerakbalas terhadap antigen yang berkaitan alergen dan membeza kepada sel TH2 . • Pembebasan IL-4 oleh sel TH2 penting dalam mengarahkan sel B untuk merembeskan IgE khusus kepada alergen. • Sel B diaktifkan untuk membentuk sel plasma yang kemudian menghasilkan IgE. • IgE mengikat reseptor khusus IgE (FcεRI) pada permukaan sel mast dan basofil • Pengikatan IgE kepada sel mast kadangkala tidak menghasilkan simptom

8. Y • Sel plasma Y Y Y Sel mast Y Y Y Y HIPERPEKAAN JENIS I Fasa pemekaan Alergen sel T CD4+ Y Y pembezaan selTH2 . Perembesan IgE Pengikatan IgE kepada sel mast pada reseptor FCεRI IL-4 Pembebasan IL-4 Sel B

9. FASA PEMEKAAN

10. FASA PENGAKTIFAN • Bahan-bahan aktif ini menyebabkan pencerutan otot licin, perembesan mukus, pengembangan saluran darah dan pencerutan bronkiol. • Simptom bergantung kepada dimana tapak pendedahan berlaku. • Tindakbalas segera (selepas beberapa minit) selepas pendedahan semula kepada antigen.

11. FASA PENGAKTIFAN

12. FASA PERINGKAT AKHIR ATAU AKIBAT • Bahan aktif yang dibebaskan bergabung dengan reseptor khusus pada permukaan tisu dan menyebabkan gejala-gejala yang dikaitkan dengan anafilaksis. • Sel mast teraktif merembeskan TNFα yang mengaktifkan endotelium pada tapak pendedahan alergen. • Molekul perlekatan (adhesion) akan dirembeskan oleh endotelium yang akan menarik leukosit daripada darah. • Faktor kemotaktik termasuklah PGD, LTB4, IL-8, MIP-Iα dan eotaxin juga dihasilkan. • Kesan akhir faktor-faktor tersebut adalah penarikan eosinofil, basofil, neutrofil dan sel T ke tapak pendedahan alergen. Pengaktifan sel-sel ini menghasilkan keradangan.

14. Sel mast • Sel utama yang menghasilkan bahan aktif yang terlibat dalam anafilaksis • Banyak terdapat mengelilingi saluran darah pada tisu penghubung, pada selaput usus dan paru-paru (sasaran utama yang terlibat dalam anafilaksis) • Pada permukaan sel mast terdapat reseptor khusus untuk bahagian Fc IgE yang dipanggil FcεRI. • IgE yang terhasil dari pendedahan pertama kepada alergen akan bergabung dengan reseptor ini. • Apabila reseptor-reseptor ini dihubung-silangkan oleh alergen, pembebasan bahan aktif yang terkandung dalam granul-granul sel mast berlaku.

15. Sel mast • Selain alergen, pengaktifan sel mast boleh tercapai secara terus oleh agen-agen yang menyebabkan kemasukan ion Ca2+ ke dalam sel seperti ionofor Ca, anafilatoksin (C3a dan C5a) dan dadah seperti codeine dan morfin.

16. Sel mast

17. Bahan aktif anafilaksis • Bahantara primer ini menyebabkan pencerutan otot licin, peningkatan ketelapan saluran darah dan kemotaksis. • Pengaktifan sel mast juga membebaskan bahantara sekunder yang tidak disimpan dalam granul tetapi disintesis de novo terdiri dari metabolit asid arakidonik (prostaglandin dan leukotriene) dan protein (sitokin dan enzim).

18. Fosfolipase Fosfolipase teraktif Pengoksidaan asid arakidonik pada membran lipid sel Asid arakidonik Sitooksigenase Prostaglandin dan tromboksan Histamin Serotonin Heparin Sitokin dan Faktor-faktor kemotaksis: ECF-A, NCF-A, IL-5 TNFα, PAF dan GM-CSF Lipooksigenase Leukotriene (LT): SRS-A: LTB4, LTC4, LTC4 dan LTE4 Bradykinin: Sitokin: (PAF) Bahantara primeranafilaksis Bahantara sekunderanafilaksis

19. Bahantara primeranafilaksis • Histamin: bahantara utama yang menyebabkan gejala-gejala awal yang berlaku 15 - 20 min selepas pendedahan; meningkatkan ketelapan saluran darah, pencerutan otot licin. Histamin bergabung ke 2 jenis reseptor pada permukaan sel iaitu, H1 dan H2, yang mempunyai taburan dan kesan berbeza. Apabila bergabung ke reseptor H1 pada otot licin ia menyebabkan pencerutan; jika bergabung ke H1 pada sel endotelium ia menyebabkan hubungan antara sel-sel ini renggang dan meningkatkan ketelapan saluran darah. H1 terlibat dalam perembesan mukus, peningkatan ketelapan saluran darah dan pembebasan asid dari mukosa perut. Semua kesan-kesan ini terlibat dalam simptom-simptom anafilaksis sistemik seperti kepayahan bernafas (asma) dan penurunan tekanan darah (kerana cecair keluar dari saluran darah). Reseptor H1 boleh dihalang oleh anti-histamin. • Serotonin: terdapat dalam sel mast sesetengah spesies seperti roden; meningkatkan ketelapan saluran darah, pencerutan otot licin seperti tindakan histamin. • Heparin: merencat pembekuan darah • Faktor-faktor kemotaksis: beberapa faktor kemotaksis seperti ECF-A, yang mempunyai aktiviti kemotaksis untuk eosinofil, NCF-A untuk kemotaksis neutrofil, IL-5 dan TNFa juga dihasilkan

20. Bahantara sekunder • Hasil dari pengoksidaan asid arakidonik pada membran sel dan mengambil beberapa jam untuk dihasilkan; terlibat dalam fasa lewat tindak balas kehiperpekaan. Gejala-gejala yang dihasilkan adalah sama seperti pada fasa awal tetapi kesannya lebih lama. • Leukotriene (LT): SRS-A (slow reacting substances of anaphylaxis) terdiri daripada LTB4, LTC4, LTC4 dan LTE4 • Prostaglandin dan tromboksan: • Bradykinin: • Sitokin: • Faktor pengaktif platlet (PAF)

21. Bahantara sekunder • hasil dari pengoksidaan asid arakidonik pada membran sel dan mengambil beberapa jam untuk dihasilkan; terlibat dalam fasa lewat tindak balas kehiperpekaan. Gejala-gejala yang dihasilkan adalah sama seperti pada fasa awal tetapi kesannya lebih lama. • Leukotriene (LT): menyebabkan pencerutan otot licin, meningkatkan ketelapan saluran darah. Bahan-bahan yang dipanggil SRS-A (slow reacting substances of anaphylaxis) terdiri daripada LTB4, LTC4, LTC4 dan LTE4 menyebabkan pencerutan otot licin untuk masa yang lama. Tindakannya tidak boleh dihalang dengan anti-histamin. • Prostaglandin dan tromboksan: pencerutan otot licin, pengembangan saluran darah, pengaktifan platlet, kemotaksis • Bradykinin: pencerutan otot licin, pengembangan saluran darah • Sitokin: pelbagai kesan termasuk pengaktifan eosinofil, endotelium. Sitokin yang terhasil menarik sel-sel keradangan (eosinofil, neutrofil, makrofaj) yang menghasilkan enzim-enzim yang menyebabkan kerosakan tisu. • Faktor pengaktif platlet (PAF): mengaruh pengagregatan platlet dan pembebasan histamin dan serotonin oleh platlet.

23. KESAN KLINIKAL ALAHAN • Gerak balas terhad ialah anafilaksis setempat • Berlaku lazimnya pada kulit individu yang terpeka yang mempunyai IgE terhadap alergen tersebut. Apabila terdedah kepada alergen, alergen itu akan bergabung dengan IgE yang sedia tergabung kepada permukaan sel mast yang terdapat pada kulit. Gerak balas ini akan menghasilkan satu tindak balas "wheal and flare" yang mempunyai ciri eritema dan edema. Tindak balas anafilaksis terhasil cepat dan memuncak dalam masa 10 -15 min.

24. KESAN KLINIKAL ALAHAN • Asma atau lelah- penglibatan satu organ • pendedahan alergen melalui saluran pernafasan. • Bahan aktif yang dibebaskan oleh sel mast pada saluran pernafasan akan bergabung dengan otot licin pada bronkiol lalu menyebabkan otot-otot tersebut mencerut (constrict). • Ini menyebabkan saluran pernafasan menjadi sempit dan pesakit mengalami kepayahan bernafas.

25. KESAN KLINIKAL ALAHAN • Tindak balas anafilaksis sistemik berlaku jika lebih banyak organ dan tisu terlibat. • Gejala-gejala-kepayahan bernafas, kekejangan usus dan kejatuhan tekanan darah yang boleh menyebabkan kejutan(shock) dan boleh membawa maut. • Disebabkan oleh makanan (seperti makanan laut, kacang), gigitan serangga, suntikan dadah atau antibiotik. • Maut disebabkan oleh pembebasan sistemik bahantara yang menyebabkan pencerutan otot licin, kehilangan tekanan darah dan pencerutan bronkiol yang teruk.

26. KESAN KLINIKAL ALAHAN • Rhinitis alahan • (Allergic rhinitis): dikenali juga sebagai hay fever; disebabkan oleh alergen dalam udara yang bertindak balas dengan sel mast pada saluran pernafasan dan konjunktiva; simptom-simptom termasuk bersin dan batuk. • Alahan makanan: disebabkan oleh makanan seperti mentega kacang, telur; melibatkan sel mast pada saluran gastrousus; simptom-simptom termasuk diarea, muntah. • Dermatitis atopik: kerap berlaku pada kanak-kanak; disebabkan gerak balas keradangan pada kulit. • .

27. UJIAN PENENTUAN ALAHAN • Ujian kulit: Antigen yang disuntik ke dalam kulit mengaruh pembebasan bahantara oleh sel mast dan menghasilkan tindak balas wheal and flare dalam masa 15 min. • Radioallergosorbent test (RAST): Ujian imunoasai untuk mengesan IgE spesifik dalam serum. • Ujian provokasi hidung: Dalam individu yang menghasilkan tindak balas negatif untuk ujian kulit dan RAST, IgE setempat pada mukosa boleh dikesan dengan cabaran alergen. Respons dikira positif jika gejala-gejala seperti bersin dan kesesakan saluran pernafasan berlaku dalam masa 15 min selepas kemasukan alergen melalui hidung. • Coretan rembesan hidung: Sampel dari saluran pernafasan di ambil dan coretan tersebut diwarnakan untuk mengesan kehadiran eosinofil. Kemungkinan alergi berlaku adalah tinggi jika eosinofil membentuk lebih dari 10% populasi leukosit dalam coretan.

28. WHEAL AND FLARE

29. PENGAWALAN TERHADAP ALAHAN • a. Kawalan persekitaran • b. Penghipopekaan (hyposensitization) • c. Penggunaan dadah: • Nyahgranulasi sel mast boleh direncat oleh isoprenaline, disodium cromoglycate atau theophylline yang menstabilkan membran sel dan menghindarkan kemasukan Ca++. • Anti-histamin boleh melawan kesan-kesan histamin yang dibebaskan oleh sel mast. • Epinefrin membalikkan kesan-kesan histamin dan amat berkesan untuk rawatan anafilaksis sistemik • Bahantara fasa lewat direncat oleh steroid, indomethacin, cetrizine atau cyclosporin A. • d. Alergen terubahsuai

30. PENGAWALAN TERHADAP ALAHAN • a. Kawalan persekitaran: mencegah atau mengelak dari terdedah kepada alergen. • b. Penghipopekaan (hyposensitization): Alergen disuntik pada dos yang meningkat untuk mengaruh toleransi. Ini akan mengaruh penghasilan antibodi penghalang dari kelas IgG dan IgA yang akan bertanding dengan IgE pada permukaan sel mast untuk bergabung kepada alergen. • c. Penggunaan dadah: • Nyahgranulasi sel mast boleh direncat oleh isoprenaline, disodium cromoglycate atau theophylline yang menstabilkan membran sel dan menghindarkan kemasukan Ca++. • Anti-histamin boleh melawan kesan-kesan histamin yang dibebaskan oleh sel mast. • Epinefrin membalikkan kesan-kesan histamin dan amat berkesan untuk rawatan anafilaksis sistemik • Bahantara fasa lewat direncat oleh steroid, indomethacin, cetrizine atau cyclosporin A. • d. Alergen terubahsuai: Penggunaan alergen yang telah diubahsuai dengan urea atau digabungkan ke polietilin glikol telah ditunjukkan boleh menekan penghasilan IgE dalam haiwan. Ia mungkin mengaruh sel T penekan. Antigen terubahsuai tidak bergabung dengan IgE dan oleh itu tidak mencetuskan anafilaksis.

31. PERANAN IgE • Perlindungan terhadap cacing (helminth) • Pengikatan IgE kepada reseptor pada permukaan sel mast dan eosinofil membebaskan histamin dan perantara berkaitan kejutan anafilaksis (ECF-A, IL-8) • Ketelapan salur darah meningkat, komponen serum berkaitan serta IgG dibawa ke kawasan jangkitan cacing.

32. PERANAN IgE • IgG mengikat permukaan cacing dan menarik kehadiran eosinofil • Eosinofil mengikat kompleks IgG-cacing dan merembeskan kandungan granulnya iaitu MBP • Kematian cacing dan ekspulsi

33. Pemusnahan cacing oleh IgE

34. Pemusnahan Schistosomulum terselaput antibodi oleh eosinofil melalui gambaran secara EM

35. HIPERPEKAAN JENIS II • Tindakbalas sitotoksik perantaraan antibodi • Perantaraan antibodi: IgG, IgM (utama) dan dalam keadaan tertentu IgA dan IgE • 3 mekanisme perantaraan antibodi yang menyebabkan tindakbalas sitotoksik • Tindakbalas perantaraan pelengkap • Sitotoksikan perantaraan sel bergantung antibodi (ADCC) • Disfungsi sel perantaraan antibodi

36. Tindakbalas perantaraan pelengkap • Antibodi + komponen membran sel perlekatan pelengkap pengaktifan tapakjalan pelengkap lisis sel atau pengopsoninan diperantara oleh reseptor terhadap Fc atau C3b • Pengopsoninan menggalakkan fagositosis dan pemusnahan sel oleh makrofaj dan neutrofil yang mempamer reseptor untuk Fc dan C3b • Mencit kekurangan reseptor Fc bagi IgG tidak menghasilkan hiperpekaan jenis II dan III

37. Tindakbalas perantaraan pelengkap Pengopsoninan Reseptor Fc Makrofaj + Ab Sel sasaran Reseptor C3b Kompleks penyerang membran C3b + pelengkap Lisis sel secara osmosis C5-9 Fagositosis oleh makrofaj

38. Sitotoksikan perantaraan sel bergantung antibodi (ADCC) • Reseptor Fc pada permukaan sel (NK, makrofaj, neutrofil, eosinofil) menjadi perantara untuk mengikat sel sasaran yang terselaput antibodi • Lisis sel sasaran melibatkan pembebasan granul sitoplasma mengandungi lisozim terubahsuai seperti perforin dan granzim • Perforin menyelit ke dalam membran sel sasaran bagi menghasilkan liang • Granzim mengandungi 3 protease serine, memasuki sitoplasma sel sasaran dan mengaktifkan langkah-langkah yang membawa kepada apoptosis

39. Sitotoksikan perantaraan sel bergantung antibodi (ADCC) • Melibatkan IgG (IgG1, IgG3) dan reseptor Fc IgG (FcγIII atau CD16) serta IgE dan reseptor FcεRII (eosinofil)parasit Sel NK + Ab Sel sasaran Apoptosis sel sasaran

40. Pemusnahan sel sasaran yang diselaputi antibodi spesifik melalui mekanisme ADCC oleh sel NK

41. Disfungsi sel perantaraan antibodi • Reseptor permukaan sel juga boleh bertindak sebagai antigen sasaran dalam hiperpekaan jenis II • Autoantibodi yang berikatan dengan reseptor akan menyebabkan fungsi sel terganggu atau tidak terkawal tanpa melibatkan kerosakan sel atau keradangan • Miastenia gravis: antibodi reseptor asetilkolin mengganggu pemindahan isyarat neurootot-kelemahan otot • Penyakit Grave: hipertiroidisme-tindakan agonis autoantibodi terhadap reseptor TSH (hormon pengaruh tiroid)

42. Miastenia gravis b. Persimpangan neurootot dalam pesakit miastenia gravis- Pengurangan reseptor Asetilkolin kerana diikat oleh IgG • Persimpangan neurootot • normal

43. Kesan Klinikal Hiperpekaan Jenis II • Pemindahan darah tak serasi (ABO), orang yang mempunyai jenis darah O mempunyai antibodi (IgM) terhadap anti-A dan anti-B yang boleh bertindak terhadap bahan antigen A dan B. Jika menerima darah A atau B, eritrosit akan dilisiskan melalui tindakbalas perantaraan pelengkap. Tindak balas transfusi mempamerkan gejala-gejala demam, hipotensi, muntah, kerosakan ginjal akibat tersumbat oleh membran SDM, kesan toksik kompleks heme bebas

44. Kesan Klinikal Hiperpekaan Jenis II • Penyakit Rh(hemolytic disease of the newborn-eritroblastosis fetalis) pula berlaku kerana ibu (Rh-) mempunyai antibodi (IgG) terhadap antigen Rh pada eritrosit anak dalam kandungannya (Rh+). Antibodi ini akan melintasi plasenta dan bergabung dengan eritrosit. Pemberian antibodi Anti-Rh (Rhogam) dalam masa 72 jam kelahiran anak pertama

45. Kesan Klinikal Hiperpekaan Jenis II • Sebilangan kecil individu menghasilkan antibodi terhadap antigen pada selnya sendiri. Umpamanya, dalam penyakit anemia hemolisis autoimun(autoimmune hemolytic anemia), hos menghasilkan antibodi terhadap eritrosit sendiri-anti-SDM  Tindakbalas perantaraan pelengkaphemolisis atau fagositosis SDM anemia

46. Kesan Klinikal Hiperpekaan Jenis II • Tindak balas aruhan dadah atau metabolitnya: dadah sebagai hapten (cth penisilin) dan bergabung kepada permukaan sel (yang bertindak sebagai pembawa) kemudian mengaruh penghasilan antibodi. Tindakbalas perantaraan pelengkap dan ADCC. Rajah • Sindrom Reye: pemusnahan eritrosit berlaku dalam kanak-kanak yang menghasilkan antibodi terhadap metabolit aspirin yang tergabung kepada eritrosit. • Trombositopenia (platlet ↓) pula boleh terhasil jika dadah tergabung kepada platlet dan mengaruh penghasilan antibodi pendarahan kulit, membran mukosa dan organ dalaman) • Chloramphenicol-SDP (agranulositosis) • Phenacetin/chlorpromazine-SDM (anemia hemolitik) • Hiperpekaan jenis I, III dan IV juga boleh diaruh oleh dadah

47. Tindak balas aruhan dadah atau metabolitnya

48. HIPERPEKAAN JENIS III -Melibatkan IgG dan kadangkala IgM serta reseptor Fc IgG (FcγIII atau CD16)-pada leukosit seperti hiperpekaan jenis II-Kompleks imun boleh mengikat pelengkap dan/atau mengaktif sel efektor seperti neutrofil yang menyebabkan kerosakan tisu-Pembentukan kompleks imun dijanakan oleh bakteria, virus, protein luaran (tindakbalas Arthus), DNA sendiri, sel darah, neuron, tisu =(SLE)

49. Sistemik lupus erimatosus

50. HIPERPEKAAN JENIS III • Dalam keadaan normal, kompleks imun akan dimusnahkan oleh sel fagosit • SDM yang mempunyai reseptor C3b boleh juga mengikat kompleks yang terikat komplemen dan membawanya ke hati untuk dikeluarkan oleh sel memfagosit Kupffer • Jika kandungan kompleks imun tinggi dalam darah, berkemungkinan ianya terlekat pada tisu (ginjal, kulit, sendi, pleksus koroid, arteri siliari mata) dan mencetuskan peristiwa kepatogenan sistemik atau setempat iaitu hiperpekaan jenis III