O QUE SÃO EXCIPIENTES ?

1. O QUE SÃO EXCIPIENTES ? • Constituintes da formulação diferente do princípio ativo • INERTE  INATIVO • Inativo - desprovido de atividade farmacológica intrinseca • Jamais - inerte

2. Excipientes Farmacêuticos • Funcões básicas • Otimizar a estabilidade • Modular ou incrementar a biodisponibilidade • Otimizar o processo de manufatura

3. Otimizar a estabilidade • Anti-oxidantes - metabissulfito de sódio, BHT • Agentes quelantes - EDTA • Conservantes - ác. Benzóico, nipagin, nipazol, cloreto de benzalcônio • Tampões – fosfato, citrato. • Modificadores do pH trietilamina (ajuste de pH 6 -10 e viscosidade em formulações com Carbopol) • Revestimentos – HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose

4. Modular ou incrementar a biodisponibilidade • Desintegrantes • Matrizes de liberação modificada • Molhantes (lauril sulfato de sódio) • Bio-adesivos (CMC, carbopol) • Revestimentos (HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose

5. Otimizar o processo de manufatura • Diluentes • Aglutinantes • Emulsificantes (tensoativos) • Agentes suspensores (argilas, bentonita, aerosil, goma arábica, carbopol. • Lubrificantes • Promotores de fluxo • Propelentes (propano, butano)

6. Interesse por estas substâncias? • Globalização da economia • Demanda global • Necessidade de se modular a biodisponibilidade • Maior produtividade do processo fabril • Custo de novos fármacos – mais barato se desenvolver novos sistemas terapêuticos

7. Via oral Via transdérmica Inalatórios Via intra-ocular Via intranasal Parenterais Biodisp./prop. organolépticas Ef. Colaterais Precisão e acurácia de dosagem Desagregação e dissolução Liberação prolongada Absorção Objetivos a serem alcançados

8. Funcionalidade de excipientes • Avaliação quantitativa das características do material que influenciarão nas propriedades finais da formulação. • USP, EP, JP, ICH

9. Diluentes Molhantes Corantes Adsorventes Aglutinantes Desintegrantes Tampões Edulcorantes Lubrificantes moduladores da dissolução Promotores de fluxo Tipos de excipientes mais utilizados - comprimidos

10. Diluentes • Solúveis • lactose, sacarose (oxidação – reação de maillard), manitol e derivados - lactitol, o isomalt • Insolúveis • Amido, a celulose microcristalina (avicel) e o fosfato de cálcio • Dosagem insuficiente + melhorar propriedades (compressão direta) • 4.5 a 12.5mm (120 – 700mg)

11. Adsorventes • Fixar produtos voláteis e absorver água • Protegem fármacos higroscópicos ou hidrolisáveis • dióxido de silício coloidal, aerosil e levilite (absorvem 200 vezes) • derivado de silica - muito tênue e de tamanho extremamente reduzido - elevada área superficial.

12. Aglutinantes • agregar substâncias não compressíveis • utilizados em pó ou em solução • açúcares como a sacarose, a glicose, a lactose, ou ainda, PVP, a pasta de amido e alguns polissacarídeos como a Acácia e a Goma Arábica. • Soluções entre 10 a 25%

13. Desintegrantes • aceleram a desagregação do comprimido em água • Fazem parte da fase externa do granulado • inchar em contato com a água, ou dissolver-se nesta • Amido (5%), lactose, croscarmelose sódica (AcDiSol – 2 a 5%), Explosol (Carboxi metil amido – 1 a 8%), Explotab (Sódio amido glicolato), derivados de PVP (crospovidona) • derivados de açúcares - o manitol, isomalt, lactitol, sorbitol - liberação ultra-rápida

14. Lubrificantes • uniformidade no enchimento da matriz, conservam o maquinário/brilho ao cps • Redução da adesão da mistura de pós às superfícies metálicas do equipamento • estearatos mg e cálcio, PEG 4000 e 6000, o talco e o Aerosil (promotores de fluxo) • Aerosil x Tixosil • fase externa nas concentrações máximas de 1,5% • 0,5-1,0% no caso do Aerosil ou talco

15. Molhantes • Minimizam a repulsão do granulado com a água • torna o comprimido mais friável e de dissolução inadequada • Empregam-se para tal, tensoativos como o lauril sulfato, o docusato de sódio e o tween 80 entre 0,1 a 1,0%. • Adição tanto na fase externa/ interna

16. Tampões • estabilizam o pH o princípios ativos sensíveis • ácido acetil salicílico • Auxiliam no controle da difusão do fármaco em revestimentos de liberação prolongada. • Carbonato de magnésio, os fosfatos alcalinos e carbonatos de cálcio e sódio.

17. Edulcorantes • corrigem o sabor do comprimido • Utilizados em comprimidos sub-linguais e bucais • os açúcares, seus derivados • a sacarina sódica e o aspartame

18. Moduladores da dissolução • Substâncias capazes de retardar ou acelerar a dissolução do fármaco • matrizes hidrofílicas, lipídicas e inorgânicas • liberação do fármaco por difusão, erosão, dissolução • retardo na dissolução - revestimento com polímeros insolúveis ou erodíveis. • Aceleradores da dissolução, ciclodextrinas, o Polietilnoglicol o PVP e derivados de açúcares como o manitol, sorbitol e similares.

19. Incompatibilidades • Tetraciclina + fosfato de cálcio • Amina + lactose + estearato metálico • Lactose anidra – (não dá reação de maillard)

20. Problemas de processamento/ controle de processo • Laminação e descabeçamento • Deformação plástica elevada, ajuste do aglutinante, uso de punções menos concâvas • Adesão dos cps: punções da máquina (picking) ou nas matrizes (sticking) • aerosil ou outro promotor de fluxo de sílica coloidal, conc. de lubrificante, diluição de ativos ou excipientes de baixo ponto de fusão. Com outras de fusão mais elevado • Uso de maior volume de um excipiente que absorva água de (lactose) • Retirada do excesso de umidade (2 a 4%)

21. Problemas de processamento/ controle de processo Manchas: Corantes adequados Variação de peso (+ lubrificante ou promotor de fluxo) Secagem do granulado com teor elevado de umidade Variação de dureza

22. Pesagem dos ativos e tamisação Mistura com a fase externa Compressão Pesagem dos ativos e tamisação Mistura Granulação Secagem Calibração Mistura com a fase externa compressão Compressão direta X Granulação via úmida

23. Misturador e granulador

24. Tipos de celulose e derivados • FMC corporation: Avicel • PH101 – 50micra/ 60-200mesh • PH102 100micra / 60-200mesh • PH105 – 20micra/ 400 mesh • PH200 – 180micra/ 60-100 mesh • Vivapur • Microcel • Cellactose – Cellulose + lactose

25. Excipientes compressão direta • entre 100 a 400micra • Emcompress e os fosfatos tri, bi e mono cálcicos • Avicel (FMC) • Lactose alfa mono hidrato spray dryer (Flowlac ou Lactose SuperTab) • Lycatab ou amido pré gelatinizado • Derivados de celulose • Derivados de açucares - Spray dryer

26. Excipientes compressão direta • Flowlac 100

27. Granulação via úmida • fármacos termo-resistentes e de elevada biodisponibilidade. • Estabilizar fármacos de elevada higroscopia • acima de 400 mg • solvente ou solução aglutinante • soluções de aglutinantes para preparar o granulado • Excelentes prop. físico-mecânicas

28. GRANULAÇÃO POR VIA SECA • Produtos termossensíveis ou facilmente hidrolisáveis • Vitaminas • Alguns hormônios • Efervescentes

29. Compressão direta X granulação • Menos etapas – mais fácil validar • Dispensa secagem • Máquinário mais simples • Excipientes + caros e de substituição complicada • Menor comprometimento de biodisponibilidade • Perda de pó e menor velocidade da mesa • Maior uniformidade do granulado • Maior coesão no granulado • Mais complexa validação

30. Cápsulas gelatinosas duras • Cápsulas mais usuais • 0 - 0,67 mL; 00 – 0.82 mL; • 000 – 10% maior • Segue os mesmos preceitos de racionalização utilizados na formulação de comprimidos • Medida de tapped density

31. Escala laboratorial • Escala laboratorial • Uso de 5 a 10 Kg ou L de formulação; • Usar equipamentos semelhantes ao processo final idealizado; • Desenvolvimento e validação do método de análise;

32. Pantoprazol Sódico • Baixa estabilidade em pH ácido • Pantoprazol Sódico 22,6mg • Carbonato de cálcio 20,0mg • Avicel pH 102 50,4mg • Aerosil (0,5%) 1,0mg • Estearato de Mg (2,0%) 2,0mg • Acdisol (crosc. Sódica)(3%) 6,0mg • Lactose granulada 150micra 98,0mg • Revestimento (Opadry) – sol. 10% em etanol

33. Digoxina 0,25mg • Dif. de tamanho e uniformidade • Digoxina 500000cps 0,25mg • Lactose malha 200 50,00mg • Avicel pH 105 ou 101 50,00mg • Estearato de magnésio (2%) 2,00mg • Aerosil (2%) 2,00mg • Pre-mix digoxina e lactose • Prog. Geométrica 0,13kg + 0,26Kg

34. Atenolol 100mg • Higroscopia • Atenolol (50000cps) 5,00kg • Lactose 50micra 4,00kg • PVP K30 (5%) 0,50kg • Estearato de magnésio (1%) 0,10kg • Aerosil (1%) 0,10kg • Talco (0,8%) 0,08kg • Lauril sulfato de sódio (0,4%) 0,04kg • Acdisol (3,0%) 0,30kg

35. Albendazol 200mg • Baixa dissolução, molhabilidade, e compactação ruim • Albendazol (100.000cps) 20,00kg • Lactose malha 200 28,00kg • Lauril sulfato de sódio (0,2%) 0,10kg • PVP K25 1,00kg • Lauril sulfato de sódio (0,2%) 0,10kg • Estearato de magnésio 0,30kg • Explosol 4,00kg • AVicel PH102 5,00kg