Master EQSA – SEVAB 15/10/2010

1. Quelles sont les causes de l’infertilité mâle ? Alain Ducos et Alain Pintonéquipe « Anomalies chromosomiques et Méiose » Katia Massip Master EQSA – SEVAB15/10/2010

2. Plan I - Quelques rappels II - L’infertilité mâle III – Environnement et infertilité IV – Anomalies chromosomiques et infertilité

3. La Méiose La méiose conduit, à partir d’une cellule diploïde, à la formation de quatre cellules filles haploïdes. 2n => n Elle permet la transmission de l’information génétique mais aussi son brassage Master EQSA – SEVAB23/09/2008

4. La Gamétogenèse • L’ovogenèse débute lors de la vie embryonnaire et la méiose est discontinue • La spermatogenèse début à la puberté et est permanente ( Hassold & Hunt, 2001)

5. La spermatogenèse Spécificités: La spermatogenèse a lieu dans les tubes séminifères des testicules pubères. La spermiogénèse est la différenciation du spermatide en spermatozoïde. Cette maturation est contrôlée par les cellules de Sertoli. Chez l’homme, la méiose dure environ deux semaines et la spermiogénèse trois semaines (74 jours) à une T< 34°C Lymphocyte Le mauvais fonctionnement d’une de ces étapes peut causer une infertilité. Lymphocyte

6. La spermatogenèse Spermogramme normal Lymphocyte

7. Plan I - Quelques rappels II - L’infertilité mâle III – Environnement et infertilité IV – Anomalies chromosomiques et infertilité Master EQSA – SEVAB23/09/2008

8. Les causes d’infertilité 8% des hommes présentent une infertilité 52% 48% Infertilités obstructives ou mécaniques Troubles de la spermatogenèse 4% des hommes Congénitales Post-infectieusesCryptorchidie Varicocèle Causes endocriniennes Causes environnementales(III) Causes génétiques(IV) Dans la majorité des cas, la cause exacte des altérations de la spermatogenèse reste inconnue

9. Détection d’une infertilité Diagnostique à l’aide du spermogramme • Une oligospermie se définit par un nombre de spermatozoïdes inférieur à 20 millions/ml. Les causes sont nombreuses : varicocèle, infection chronique; intoxication alcoolo-tabagique, toxicomanie, maladies endocriniennes • Une asthénospermie se définit par moins de 40 % de mobilité. Ses causes sont liées à l'oligospermie ; • Une tératospermie se définit par la présence de plus de 60 % de formes anormales. Les causes sont d'ordre génétique et dépistées par le caryotype. • Une azoospermie se définit par l’absence totale de spermatozoïdes

10. Plan I - Quelques rappels II - L’infertilité mâle III – Environnement et infertilité IV – Anomalies chromosomiques et infertilité

11. Environnement et infertilité Depuis les années 20, division par 2 de la quantité moyenne de spz dans un éjaculat Détérioration de la fonction reproductive mâle Augmentation des composant chimiques environnementaux

12. Environnement et infertilité • Les produits gonadotoxines auxquels nous sommes exposés : • Produits chimiques : • Solvants organiques (Ethers de glycol) • Perturbateurs de la fonction de reproduction • Rejets de l’industrie du plastique.. (air) • Pesticide/Herbicide/Fongicide/Nématocide (directe) • DDT, PAHs… • Le di-bromo-chloro-propane (DBCP) utilisation non contrôlée au Costa Rica entre 1970-80 dans plantations de bananiers => stérilité d’environ 1500 ouvriers. • Métaux lourds (Air et Alimentation) • Plomb, Mercure (bio-accumulation dans certains poissons) • Lithium Augmentation des anomalies chromosomiques et des cassure de l’ADN dans les spz – Xia et al 2004, 2005 oligospermies généralement réversibles sur quelques mois azoospermies irréversibles

13. Environnement et infertilité • (Suites) • Médicaments : • hyper-tenseurs (bêtabloquants, clonidine), • certains antibiotiques (sulfamide, nitrofurantoïne) • certains anti-inflammatoires (sulfasalazine), • stéroïdes anabolisants, • molécules utilisées en chimiothérapie • Autres médicaments … • Radiations : radiothérapie, exposition à des polluants radioactifs.. • Alcool, cannabis (et substances illicites)… azoospermies réversibles azoospermies irréversibles asthénospermies ou tératospermie • Mode de vie :  de la T° du testicule de 1.8 à 5.2°C • Exposition à la chaleur (soudeur, boulanger) • Conduite en voiture, vie sédentaire (bureau) azoospermies réversibles

14. Environnement et infertilité • Exemple l’exposition au tabac (d’après Sépaniak et al, 2006) • Cadmium • Nicotine et Cotine • Arsenic (et sels d’arsenic)=> stress oxydatif • Benzo-pyrene (produit résultant de la combustion de la cigarette) • Hydrocarbures polyaromatiques Effets sur la spermatogenèse Lésion des tubes séminifères Toxicité du plasma séminal => altération de la quantité et de la qualité des spz (-15 à -25%) Dégradation des paramètres de mouvement des spz Augmentation des anomalies chromosomiques dans les spz Augmentation des anomalies de forme des spz (tératospermie)

15. Plan I - Quelques rappels II - L’infertilité mâle III – Environnement et infertilité IV – Anomalies chromosomiques et infertilité

16. Causes génétiques de l’infertilité 10 à 15% des infertilités sévères chez l’Homme sont d’origine génétique (Ferlin et al., 2006) • Les différentes causes : • Microdélétions de l’Y • Yq11 (région AZF  « azoospermia factors ») • Mutations géniques • Caractérisation difficile, à développer • Anomalies chromosomiques : • Anomalies des chromosomes sexuels • Anomalies chromosomiques de structure • Anomalies méiotiques 8 à 15% des cas Pas d’estimation 5.3% des cas(10x plus que dans la pop normale)

17. Anomalies chromosomiques et infertilité Les anomalies chromosomiques peuvent être à l’origine d’importants troubles de la reproduction : Van Assche et al. (1996) : anomalies chromosomiques et infertilité masculine Caryotypes anormaux rencontrés chez : 13,7% des azoospermiques 4,6% des oligozoospermiques Morel et al. (2004) : fréq. des translocations chez des hommes ctrlés avant ICSI T. réciproques 0,98% (x11 vs nouveaux nés) T. Robertsoniennes 0,95% (x10 vs nouveaux-nés) Munne et al. (2005) : fréquence des translocations équilibrées Population générale 0,2% Couples infertiles 0,6% Hommes avec infertilité sévère 2% à 3,2% Couples avec avortements répétés 9%

18. Anomalies chromosomiques et infertilité Anomalies des chromosomes sexuels Syndrome de Klinefelter (47,XXY - 0.1-0.2% nn) La prévalence est de plus de 12% chez des individus oligospermiques et 67% chez des azoospermiques (Ferlin et al., 2006) Les patients présentant des mosaïques 47,XXY/46,XY produisent des spermatozoïdes en nombre variable. Conséquences : - hypotrophie testiculaire - taux élevés d’hormones gonadotropes - très faible production spermatique peut être observée.

19. Anomalies chromosomiques et infertilité Translocation Robertsonienne Anomalie chromosomique de structure la plus fréquente avec les translocations réciproques chez l’Homme. Prévalence 0.1% chez les nouveaux nés (de novo dans 50% des cas) 0,8% des hommes infertiles sont porteurs de translocation Roberstonienne (Roux et al., 2005) soit environ 9 fois plus que dans la population générale Conséquences : production de gamètes génétiquement déséquilibrés (2 et 20%) mais aussi arrêt partiel ou total de la spermatogenèse

20. Anomalies chromosomiques et infertilité Translocation réciproque Entre autosomes Prévalence 0.092% chez les nouveaux nés (De Braekeleer and Dao, 1991) La fréquence des translocations réciproques est 7 fois plus élevée chez des individus infertiles que chez les nouveaux nés. Conséquences : production de gamètes génétiquement déséquilibrés (45% en moyenne) mais aussi arrêt partiel ou total de la spermatogenèse Avec un chromosome sexuel : exemple avec Y Conséquences : Arrêt au stade spermatocyte I => azoospermie

21. a a b c c b a a d d b b e e c d d c e e Anomalies chromosomiques et infertilité Autres anomalies chromosomiques Inversion Ce type de remaniement est 13 fois plus fréquent chez les hommes infertiles que chez les nouveaux nés (Krausz and Forti, 2000) Conséquences : production de gamètes déséquilibrés (0 à 40%) Chromosome marqueurs Ce type d’anomalie est 8 fois plus fréquente chez les hommes infertiles (De Braekeleer and dao, 1991)

22. Anomalies méiotiques et infertilité Les anomalies méiotiques Des études récentes menées sur des hommes infertiles ont montré une augmentation des défauts d’appariement (x2) et une réduction de la recombinaison (Sun et al. 2004; Egozcue et al. 2005; Guichaoua et al. 2005; Sun et al. 2005) Association avec la vésicule sexuelle

23. Conclusion: impact sur la fécondité humaine Diminution globale de la fertilité masculine Augmentation de l’âge auquel les femmes ont une première grossesse Augmentation du recours à la procréation médicalement assisté (PMA) Stimulation ovarienne et Insémination artificielle (tx de réussite 16%) Fécondation in vitro (FIV) (tx de réussite 20%) Intra-Cytoplasmique Sperme Injection (ICSI) (tx de réussite 30%)

24. Merci pour votre attention !