La prescription des nouveaux traitements du VHC en pratique

1. La prescription des nouveaux traitements du VHC en pratique Denis Ouzan Institut Arnault Tzanck, Saint-Laurent-du-Var

2. CROI 2014 – D'après Kohli A et al., abstract 27LB, actualisé

3. AMM européennes en 2014 JANVIER SEPTEMBRE MAI SIMEPREVIR 11 600 €/mois DACLASTAVIR 11 800 €/mois SOFOSBUVIR 19 000 €/mois

4. Scores de guérison TOUT ORAL 90-100% +TPV ou BOC HOFFNAGLE EASL 2009 75% +PegIFN 55% +RBV 40% IFN standard 16% 6% IFN 12 mois 1994 IFN 6 mois 1989 2/ 3AAD±RBV 3 mois 2015-16 IFN+RBV 12mois 1998 PegIFN+RBV 12mois 2001 PegR+IP 6 à 12 mois 2011

5. Génotype 1

6. NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (1) Etude multicentrique non contrôlée, de phase III Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6 Cirrhotiques inclus Schéma de l'étude S0 S12 S24 PEG-IFN + RBV + SOF n = 327 RVS12 Lawitz E et al NEJM 2013

7. NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (2) Réponse virologique 99 % 99 % 100 91 % 90 % 80 60 Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) 40 20 299/327 321/325 326/327 295/327 0 S4 S2 S12 Finde traitement RVS12 NEJM 2014 Lawitz E et al NEJM 2013

8. Sofosbuvir + RBV sans IFN 24 sem. 100 96 96 96 88 80 68 48 60 ARN VHC <25 UI/ml, % 40 20 24/25 24/25 24/25 22/25 22/25 24/25 14/25 17/25 0 Sem 4 Fin Traitement RVS 12 Pleine dose de RBV Faible dose de RBV Osinusi A, Kohli A, et al. JAMA 2013;310:804–11

9. G1 : Sofosbuvir + daclatasvir ± RBV 12 à 24 Semaines SOF Lead-In+DCV (24 Sem) DCV+SOF (24 Sem) DCV+SOF (24 Sem) DCV+SOF+RBV (24 Sem) DCV+SOF+RBV (24 Sem) DCV+SOF (12 Sem) DCV+SOF+RBV (12 Sem) 100% 95% ARN VHC <25 UI/ml, (%) N = 15 14 15 41 39 Malades naïfs Malades échec trithérapie Sulkowski MS et al. N Engl J Med 2014;370:211-21

10. G1 : Sofosbuvir + ledipasvir ± RBV 12 à 24 Semaines Etude ION-1 15% F4 Etude ION-2 20% F4 RVS 12 (%) 209/214 211/214 102/109 107/111 108/109 110/111 Malades naïfs Malades en échec

11. Génotypes 2 et 3

12. FISSION : sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 Etude de phase III, 499 malades G2/3 naïfs Schéma de l'étude S0 S12 S24 S36 SOF + RBV n = 256 RVS12 RBV : 1 000-1 200 mg/j PEG-IFN + RBV n = 243 RVS12 RBV : 800 mg/j Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

13. FISSION : sofosbuvir + ribavirine vs PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 Réponses virologiques SOF + RBV PEG-IFN + RBV 99 99 p < 0,001* 92 92 100 80 67 67 67 60 Patients avec ARN VHC < LQ (%) 32 40 20 231/251 76/241 249/250 158/236 242/244 207/224 170/253 162/243 0 S2 S4 S12 S12 Traitement Suivi Gane E, et al NEJM 2013

14. G3 : Efficacité des stratégies avec le sofosbuvir Pas de cirrhose Cirrhose Malades en échec Malades naïfs 87% 83% 83% 94% 92% 63% 100% 61% 60% 80% 68% 61% 34% 60% 21% RVS12 (%) 40% 20% 86/92 57/84 89/145 87/100 3/14 13/38 12/13 14/23 27/45 25/40 0% 10/12 10/12 Fusion SOF RBV 16 Sem Valence SOF + RBV24 Sem LONESTAR-2 SOF + PEG-IFN + RBV 12 Sem FISSION SOF + RBV 12 Sem POSITRON SOF + RBV 12 Sem VALENCE SOF + RBV 24 Sem Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013;368:1878–87; Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract #1085; Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2013;368:1867–77; Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract #LB-4.

15. G2/3 : Sofosbuvir + daclatasvir ± RBV 24 Semaines SOF Lead-In+DCV (24 sem) RVS12 (%) DCV+SOF (24 sem) DCV+SOF+RBV (24 sem) N = 14 14 12 Sulkowski MS et al. N Engl J Med 2014;370:211-21

16. Utilisation du sofosbuvir • ATU de cohorte sofosbuvir • Sofosbuvir, utilisé dans le cadre d’une ATU, est indiqué pour le traitement de patients : Présentant une maladie à un stade avancé sans d’alternatives thérapeutiques • ou sur liste d’attente pour une transplantation hépatique, • ou ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence agressive. • AMM : 18 janvier 2014

17. Utilisation du siméprévir • ATU de cohorte simeprevir • Patients de génotype 1 ou 4 ayant une maladie avancée F3, F4 ou présentant des manifestations extra hépatiques , en association avec d’autres médicaments et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques • AMM : Mai 2014

18. Utilisation du daclastavir • ATU de cohorte daclatasvir • Daclatasvir,  en association avec le sofosbuvir chez les patients • - Présentant une maladie à un stade avancé fibrose F3/F4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques • ou avant et après transplantation • AMM : Septembre 2014

19. Utilisation du sofosbuvir en combinaison avec lédispavir • ATU de cohorte sofosbuvir + ledipasvir (1 comprimé) • Début avant la fin 2014 • Indications voisines de celles du sofosbuvir (sauf génotype 3)

20. Les indications dépendent du stade de fibrose Stade F4 Cirrhose Stade F3 Nombreuxsepta Stade F2 Quelques septa Stade F1 Fibrose Portale Stade F0 Absence de Fibrose Adapté de: Ghany MG et al. Hepatology 2009; 49 (4): 1335-74

21. Hépatite chronique C Fibrose F0-F1 F2-F3-F4 Motivation Si critères Critères d’évolutivité Symptômes http://www.afef.asso.fr/bibliotheque/recommandations/recommandation/article.phtml?id=rc%2forg%2fafef%2fhtm%2fArticle%2f2011%2fhtm-20110414-094626-465

22. Recommandations EASL Avril 2014 Le but du traitement est d’éradiquer l’infection afin de prévenir la cirrhose ,la décompensation, le CHC et la mort Le traitement est Une priorité pour les patients F3 , F4. Justifié chez les patients F2 Individualisé (indication et timing ) chez les pts F0F1

23. Mise en œuvre du traitement Recommandations VHC (19 Mai 2014) * traiter patients à fibrose ≥ F2 et indépendamment du degré fibrose: manifestations extra-hépatiques, attente transplantation, usagers de drogues, désir grossesse, personnes détenues * actualiser les recommandations thérapeutiques * mettre en place études coût-efficacité

24. Patients déjà traités et en échec

25. TESTER* , TRAITER ET PREVENIR un concept pour le VHC et le VIH * Recommandations 19/05/2014 Associer recherche des trois virus : B,C, VIH Homme âgé de 18 à 60 ans Femmes enceinte en début de grossesse

26. Réseau Hépatite Cote d’Azur Site: http://www.hepatite06.fr Hépatite Info Service 0 800 845 800 (numéro vert) SOS Hépatites www. sos.hepatites.org