Fibrillation auriculaire et nouveaux anticoagulants oraux: la pharmacovigilance en pratique

1. Fibrillation auriculaire et nouveaux anticoagulants oraux:la pharmacovigilance en pratique Docteur Louis-François GARNIER Cardiologue Centre Hospitalier - Ploërmel & Clinique des Augustines - Malestroit

2. Préambule: le cardiologue consultant en gériatrie Court séjour gériatrique arythmies télémétrie écho-cœur Insuffisance cardiaque

3. FA: facteur de morbidité • Facteur de morbidité: insuffisance cardiaque, AVC, qualité de vie, fonctions cognitives , mortalité et dépenses de santé: « un fardeau croissant dont le coût s’envole » avec prévalence accrue (devrait doubler vers le milieu du XIX ème siècle) chez une population vieillissante. • En 15 ans le taux d’hospitalisations pour FA a triplé avec une « escalade de dépenses » liées aux complications (IC, démence, AVC, décès) • FA = une affection du sujet âgé: le risque double tous les 10 ans, de <1% à moins de 60 ans jusqu’à>20% à partir de 80 ans (flutter =1%) • Augmentation du risque d’AVC silencieux ou avec traduction clinique (risque x 5 lors de FA non valvulaire) avec des AVC plus invalidants et plus de décès; le risque d’infarctus cérébral silencieux est x 2

4. FA et insuffisance cardiaque • FA et insuffisance cardiaque (IC) sont les deux affections cardiovasculaires à caractères épidémique auxquelles les médecins sont aujourd’hui confrontés • FA et IC coexistent fréquemment: diminue de 20 à 30% le débit cardiaque; le risque de FA est environ 5X plus élevé en cas d’IC avec une prévalence qui s’accroît avec la sévérité de l’IC (jusqu’à 50% dans les formes évoluées) • Un forme particulière d’IC est la cardiomyopathie rythmique potentiellement réversible +++ • En cas de FA non valvulaire, la valeur de la FEVG n’a pas de valeur prédictive en terme d’AVC, d’embolie systémique ou de décès • Dans les FA non valvulaires, 90% des thrombi sont dans l’auricule gauche

5. FA: diagnostic La FA nécessite une preuve ECG (toutes les arythmies auscultatoires ne sont pas des FA) Les durées restent relativement arbitraires: - paroxystique : retour spontané en RS souvent<48H - persistante : > 7jnécessitant un choc (CEE) - persistante prolongée : > 1 anmais CEEenvisagée - permanente : FA acceptée; pas de CEEenvisagée La difficulté réside dans le fait que la majorité des pts présentent une FA silencieuse: diagnostic fortuit par arythmie auscultatoire, pouls irrégulier ou au décours d’un AIT/AVC… ECG quotidien pdt 5j 4 % de FA Holter/24h 5% de FA Holter /7j 6% de FA (rentabilité médiocre de l’enregistrement holter)

6. FA et substrat arythmogène: un continuum substrat ESA gâchette Influences neuro-végétatives vague +++ Triade de Coumel FA paroxystique persistante permanente « la FA génère la FA» ESA substrat

7. FA et substrat arythmogèned’après M Haïssaguerre et al. N.Engl.J.Med 1998;339;659-66 Foyers à l’origine de la FA VCS FO Veines pulmonaires VCI SC Oreillette droite Oreillette gauche

8. Risque embolique et nature des arythmies atriales • Risque similaire: - quelque soit la nature de la FA, y compris le rythme sinusal après cardioversion (sidération atriale post FA) - qu’il s’agisse d’un flutter ou d’une tachycardie atriale: la seule différence étant le caractère isthmo-dépendant du flutter commun (ablatable en 1ère intention !!) un flutter peut induire une FA et vice-versa +++ l’ablation de flutter peut contribuer à prévenir la FA

9. FA et contraste spontané • Contraste spontané: présence d’un nuage « volutes » dynamique d’échos de faible amplitude, animés d’un mouvement lent, répétitif et circulaire qui correspond à la réflexion des ultrasons en fonction de l’hématocrite, de la concentration en fibrinogène et en macromolécules plasmatiques. Les globules rouges forment des agrégats ou « rouleaux » dont la liaison est assurée par des protéines plasmatiques. • Les plaquettes n’interviennent pas.

10. FA: auricule gauche et thrombus Des systèmes implantables percutanés (Watchman) visent à exclure l’auricule gauche et à réduire le recours aux anticoagulants mais l’anatomie de l’auricule est très variable avec un ostium souvent elliptique d’où difficultés d’occlusion complète… Les candidats à l’occlusion de l’auricule gauche seront le + souvent des pts âgés et/ou fragiles avec FA et c/indication formelle aux anticoagulants

11. FA et risque embolique SCORE CHADS-VASC • Insuffisance cardiaque / dysfonction VG: 1 • Hypertension: 1 • Age > 75 ans: 2 • Diabète: 1 • AVC / AIT ou embolie périphérique: 2 • Pathologie vasculaire(IDM, vasc. périph. ou plaque de l'aorte): 1 • Âge 65-74 ans: 1 • Sexe féminin: 1 • >= 2 = anticoagulants, 1 = anticoagulants plutôt qu’aspirine, 0 ou FA isolée = rien plutôt qu’aspirine ?

12. Risque thrombotique de la femme: vrai ou faux problème ? • Chez la femme, seul le fait d’avoir > 75 ans augmente le risque thrombotique en cas de FA (le risque n’est pas homogène); le sexe féminin ne devrait pas être automatiquement considéré comme un facteur de risque d’AVC • En revanche,l’obésité augmente le risque de FA chez la femme jeune Risque accru avec l’âge de la femme Risque accru avec l’obésité

13. AVC et FA: des chiffres • 1 AVC toutes les 2 secondes dans le monde …16 millions de cas en 2005, 18 millions en 2015 et 23 millions en 2025 • 2% des dépenses de santé de l’UE sont liés aux AVC (>38 milliards d’euros) • 4,5 millions de personnes ont une FA dans l’UE (2,3 millions aux USA) • AVC= 1ère cause de handicap acquis, 2ième cause de démence, 3ième cause de décès • En France, 1/5 hommes et 1/6 femmes seront victimes d’un AVC • Hémorragies cérébrales = que 15% des AVC • FA en cause dans 20 à 25% des cas

14. AVC et FA de l’utilité du monitoring • Etude prospective chez 200 pts admis pour AVC sans antécédents d’arythmie; monitoring ECG durant l’hospitalisation: > 20% de FA paroxystique avec comme paramètres prédictifs: - âge, sexe masculin, BNP > 135 pg/ml, - dilatation OG (retard de conduction atriale p=0.01 • Un BNP normal aurait une excellente valeur prédictive négative permettant de sélectionner les patients quant un monitoring prolongé • Monitoring prolongé durant l’hospitalisation: intérêt non linéaire: à débuter dès l’admission et poursuivi au moins 4 jours • Intérêt d’une UPAVC avec télémétrie dédiée à la prise en charge des AVC/AIT

15. AVC et FA: une réalité • Près de 20% de FA après 85 ans avec un risque d’AVC x5 et ces AVC sont plus graves avec risque de handicap x 2,2 à 4 • AVK efficace pour la prévention des AVC (-68%) mais sous-utilisés (40 à 65% des pts) en raison des craintes hémorragiques, des INR itératifs, et autres réticences liées au patients et aux médecins… <20% des patients âgés sont sous AVK parmi lesquels <1/3 se situent avec un INR entre 2 et 3 • Sous AVK: la moitié du temps hors limites thérapeutiques INR cible = 2,5 ( entre 2 et 3), l’anomalie la plus fréquente étant le sous-dosage. • Le taux d’arrêt des AVK est de 50% 2 ans après AVC

16. FA: un vécu perfectible • Plus d’1/3 des patients méconnaissent leur FA (diagnostiquée) et le risque de thrombose • La moitié des patients ne connaissent rien du risque d’AVC et autant ignorent la raison du traitement anticoagulant qu’ils vivent mal dans les 2/3 des cas • Ainsi, seulement 50% des pts ont pris conscience du risque d’AVC malgré la gravité potentielle de celui-ci: - 24% seulement des victimes retournent à leur domicile, le + souvent avec un lourd handicap - 60% des pts décèdent dans les 12 mois (la moitié précocement)

17. Le patient âgé OCTOCARDIO • Registre multicentrique en France: 510 patients dans 32 centres (21 CHU et 11 GHG) • Des comorbidités fréquentes: - 42% en FA et 37% d’insuffisance coronaire (pathologies associées chez 14% des pts) - 72% avec insuffisance rénale (clearance créat. <60ml/mn) - 50% d’anémie • Pour les patients en FA, seuls 8,5% des pts = CHADS =1 - 49% sous AVK; 66% sous aspirine - 22% ne recevaient ni aspirine ni anticoagulant - 31% = contrôle du rythme (retour au rythme sinusal) - 54% = contrôle de la fréquence (FA permanente) - 56% sous IEC, 56% sous bêta-bloquant • CONCLUSION: fréquence des comorbidités associées et patients insuffisamment traités

18. Le patient très âgéEPICAD. Poli et al. Bleeding Risk in Very Old Patients on VKA treatment. Circulation 2011;124:824-829 • 77 cliniques d’anticoagulants > 4000 pts âge moyen = 84 (80-102) (43% hommes) • INR cible entre 2 et 3 toutes les 2 à 4 semaines (la + grande étude observationnelle dans ce domaine) • RESULTATS: - faible taux d’hémorragies majeures: 1,87/100 patients-années l’âge en lui-même ne devrait pas être considéré comme une contre-indication au traitement - 21% des hémorragies dans les 3 premiers mois - risque hémorragique accru chez les hommes, >85 ans ou si insuffisance rénale ou antécédents de chute • Temps passé dans la zone thérapeutique: 62%

19. FA récidivante chez le sujet âgé • Chez le sujet âgé, la FA est permanente (50%), persistante (23%) ou paroxystique (27%) • Tendance à privilégier le contrôle de la FC si: - pauci-symptomatique - > 3 mois, âge avancé et /ou OG très dilatée - bêta-bloquant ou Ica bradycardisants (BPCO sévère); digoxine peu efficace et élimination rénale • Les AAIc sont souvent mal tolérés (surmortalité dans CAST et morbidité accrue dans PALLAS avec la Dronédarone si FA permanente) et Amiodarone sans bénéfice sur la mortalité (NB: éviter Amiodarone à visée purement bradycardisante en FA permanente) • Importance du contrôle de l’HTA qui diminue d’autant le risque de récidive de FA

20. FA et risque de saignement sous anticoagulant SCORE HAS-BLED • Hypertension: 1 • Anomalie de la fonction rénale ou hépatique: 1 pour chacun • AVC: 1 • Hémorragie: 1 • INR instables: 1 • Âge > 65 ans: 1 • Drogues ou alcool: 1 pour chacun • > 3 : risque hémorragique élevé mais pas de valeur limite imposant l’arrêt du traitement anticoagulant

21. Risque hémorragique du sujet âgé: vrai ou faux problème ? • Faux problème car le sujet âgé est celui qui tire le plus grand bénéfice du traitement; le bénéfice est d’autant plus important que le risque de départ est grand • Vrai problème car le risque de chute (sous-estimé par le score HAS-BLED) est omniprésent et grevé d’une valeur prédictive très péjorative: - 50% de dépendance - 30% de mortalité à 1 an • Une analyse bénéfice-risque individualisée en sachant que le risque thrombotique est 4 à 5X plus élevé que le risque hémorragique: l’écart des risques de base est tel que le bénéfice absolu est toujours en faveur du traitement anticoagulant

22. Risque hémorragique du sujet âgé: importance de la chute

23. FA: principes de la prise en chargeA.E. Darby, J.P. DiMarco. Management of Atrial Fibrillation in Patients With Structural Heart Disease. Circulation. 2012;125:945-957. • Personne n’a envie d’être en FA • Un rythme stable est généralement préférable à un rythme instable • La décision thérapeutique doit être prise en fonction des symptômes (cf. étude AFFIRM) • L’apparition d’une FA marque une période à haut risque • La survenue d’une FA tend généralement à assombrir le pronostic de la plupart des affections graves • Le risque d’AVC doit être pris en compte • L’antiarythmique prescrit en première intention pour normaliser le rythme cardiaque doit être choisi sur un critère de tolérance • Le traitement des pathologies sous-jacentes doit être optimal et fondé sur les recommandations

24. FA: valvulaire ou non: telle est la question !A.E Darby, J.P DiMarco. Prise en charge de la fibrillation auriculaire chez les patients présentant un cardiopathie structurale. Circulation 2012;125:945-957 • Toute valvulopathie aortique ou mitrale significative peut induire une élévation de pression dans l’OG provoquant anomalies structurales (fibrose) et FA • Valvulopathies rhumatismales (surtout le RM): 40% de FA à long terme mais aussi en cas de • IM quelqu‘en soit l’origine (surtout le prolapsus) IM avec dilatation OG et >65 ans= 75% de FA/ 10 ans • Valvulopathies aortiques: moins bien étudié…FA fréquente si RAo ou IAo non corrigé d’où le concept: • FA non valvulaire = sauf RM, valvulopathie devenue chirurgicale et valves mécaniques

25. Prévention des AVC dans la FA Meta-analyse AVK vs placebo AVK vs AVK faible dose AVK vs aspirine AVK vs AAS+clopidogrel AVK vs ximelagatran (*) AVK vsNAO En faveur des AVK En faveur autre tt. (*) 1er inhibiteur oral direct de la thrombine retiré du marché en février 2006 pour hépatotoxicité

26. Aspirine et FA • En cas de FA, l’aspirine reste une alternative médiocre (-19%) 3X moins efficace que les AVK • ou aspirine + Clopidogrel (-30%) étude ACTIVE-A; c’est à dire 2X moins efficace que les AVK • La place des antiagrégants devient très limitée d’autant que l’aspirine n’a pas l’AMM en France dans la FA !! • L’aspirine ne doit plus être considérée comme une alternative « douce » aux AVK car le risque hémorragique est similaire, voire supérieur pour une efficacité faible

27. AVK et FA: le « gold standard » oui ! mais…. 1ère cause de iatrogénie en France: - 17 000 hospitalisations/an - 13% des hospitalisation pour iatrogénie - 300 millions d’euros/an - 5 000 AVC hémorragiques Le risque d’AVC ou d’hémorragie majeure augmente de façon exponentielle quand l’INR est en dehors de la zone thérapeutique = TTR (Time to Therapeutic Range)

28. Les nouveaux anticoagulants oraux rivaroxaban apixaban edoxaban Anti-Xa Anti-IIa dabigatran AVK Alors que les AVK bloquent la synthèse de l’ensemble des facteurs Vit K dépendants (II, VII, IX et X) les NAO ciblent spécifiquement et réversiblement un facteur précis

29. Les nouveaux anticoagulants orauxd’aprèsL. Fauchier. Quel antithrombotique et pour qui dans la fibrillation atriale ? Consensus Cardio janvier 2013 dabigatran= PRADAXA 110 ou 150 mg x2/j rivaroxaban = XARELTO 15 ou 20 mg x1/j apixaban = ELIQUIS 2,5 ou 5 mg x 2/j edoxaban 30 ou 60 mg x1/j • Uneffet direct = rapide des NAOcontrairement aux AVK: • l’effet anticoagulant apparaît environ 2h après la 1ère prise et • commence à disparaître environ 12h après l’arrêt ½ vie courte); peu d’interaction avec l’alimentation La récupération spontanée d’un niveau de coagulation • normale est + rapide qu’avec les AVK • Biodisponibilité différente mais pas forcément d’implication clinique • ½ vie similaires mais très variables selon les patients • élimination rénale très différente +++ • contre-indication si clearance <30ml/mn (dabigatran) • rivaroxaban 15 mg si clearance entre 15 et 29 ml/mn; stop si <15 ml/mn

30. Les nouveaux anticoagulants orauxavec AMM en mars 2013 dans la FA dabigatran étexilate (prodrogue) convertie en dabigatran actif par une estérase (plasma et foie); pas d’interaction avec le cytochrome P450 rivaroxaban: implique les cytochromes P3A4 et P2J2 Interaction pour tous avec les inhibiteurs/inducteurs de la P-glycoprotéine (Amiodarone, Vérapamil)= diminuer la dose (opter pour laposologie minimale) dabigatran PRADAXA 110 mg x2 ou 150 mg x2/j Rivaroxaban XARELTO 15 mg ou 20 mg: 1/j

31. Etude RE-LY > 18000 pts/2 ans • Objectif de l’étude • Comparer efficacité et tolérance du dabigatran etexilate150 mg X2/j et 110 mg X2/jversus warfarineà doses ajustées (INR 2-3) pour la prévention des AVC chez les patients en FA ayant au moins 1 facteur de risque d’AVC • Méthodologie • Étude de non-infériorité de phase III, multicentrique, internationale, randomisée prospective en ouvert avec évaluation finale en aveugle • Etude réalisée en intention de traiter (suivi et ajustement des doses d’AVK conformes à la vraie vie)

32. Etude RE-LY • FA documentée • et au moins un facteur de risque additionnel d’AVC : • ATCD d’AVC, d’accident ischémique transitoire, ou d’embolie systémique • Fraction d’éjection ventriculaire gauche < 40 % • Insuffisance cardiaque symptomatique, NYHA* Classe II ou plus • Âge ≥ 75 ans • Âge ≥ 65 ans associé à un des facteurs de risque additionnel suivant : diabète,coronaropathie ou hypertension artérielle

33. Etude RE-LY Taux d’AVC et/ou d’embolie systémique (Critère principal d’efficacité) Taux d’hémorragies majeures (Critère principal de tolérance)

34. Etude RE-LY: hémorragies intracrâniennes Une nette réduction des hémorragies intracérébrales +++ Pas de différence significative entre dabigatran et la warfarine concernant les effets indésirables > 5 % (sauf pour les dyspepsies) Pas de différence significative entre dabigatran et la warfarine concernant la fonction hépatique

35. Etude RE-LY:hémorragies digestives majeures

36. Etude ROCKET AF

37. Etude ROCKET AF Non inférieur à la warfarine pour une tolérance similaire avec une simplification de la prise en charge

38. Etude ARISTOTLE L’apixaban prévient les AVC plus efficacement que la warfarine et les saignements sévères sont moins fréquents et cette différence est d’autant + marquée que la fonction rénale est détériorée (50ml/mn)

39. Etude AVERROES

40. Etude AVERROES 2x moins d’embolies systémiques Taux similaires de saignements graves

41. Les nouveaux anticoagulants oraux • Comment débuter ?Vérifier créatinine, NFS plaquettes; si relai AVK débuter si INR<2 avec PRADAXA et <3 avec XARELTO; si relai HBPM donner 2H avant le moment théorique de la prochaine injection • Comment suivre ? S’assurer de l’observance +++ (l’éducation du patient et de son entourage est essentielle avec carte d’informations) et réévaluer régulièrement la fonction rénale • Quid en cas de chirurgie urgente ? Vérifier l’intensité de l’hypocoagulation par temps de thrombine ou TCA: si dans la fourchette normale, l’acte peut être effectué; si TCA >80 sec et si urgence absolue: concentrés de complexes prothrombiniques ou facteur VII recombinant • Reprise en post-opératoire ? En général 24 à 72h après • CEE sous dabigatran ? Oui mais observance ? +++

42. Les nouveaux anticoagulants oraux et la chirurgie programmée Fonction rénaleArrêt du dabigatran (avant l’intervention) risque élevérisque faible > 50 ml/mn 2 à 3J 24H entre 30 et 50 ml/mn 4 j au moins 2j < 30 ml/mn > 5j 2-5 j Extractions dentaires: interrompre le traitement en l’absence de recommandations En cas de saignement, les tests d’hémostase (TCA) peuvent aider mais pas de recommandations

43. Risque hémorragique des NAO en cas de chirurgie réglée Samama M. La Lettre du Cardiologue janvier-février 2013 • Variabilité individuelle importante de la ½ vie(entre 7 et 17h) selon molécules, âge, poids, créatinine, et médicaments… • Pas d’antagonistes actuellement disponibles • Nécessité d’une gestion commune à tous les NAO en cas de chirurgie réglée: - arrêt 5 j. avant intervention avec relais par HBPM curative si risque thrombotique élevé (FA, MTEV,) NB: valve mécanique = AVK +++ pour l’instant … sans relais HBPM si risque faible - arrêt 24H avant intervention bucco-dentaire ou endoscopie digestive simple

44. Risque hémorragique des NAO en cas d’urgenceM. Samama. La Lettre du Cardiologue, janvier-février 2013 • Le dabigatran est éventuellement dialysable (pas le rivaroxaban) • Aucune antidote • PPSB possiblement utile, surtout si anti-Xa (rivaroxaban, apixaban) • Intérêt relatif des dosages biologiques: anti-Xa, TP et TCA • Analyse bénéfice-risque +++

45. Les nouveaux anticoagulants oraux • Recommandations afssaps - Les NAO sont une alternative aux AVK, particulièrement en cas de fluctuations de l’INR en dehors de la zone thérapeutique - Pas de surveillance biologique(maisne pas banaliser le traitement); le contrôle du niveau d’anticoagulation n’est indiqué qu’en cas de risque élevé d’hémorragie ou de thrombose - risque hémorragique accru si pts >75 ans, faible poids <50 kg, insuffisance rénale, comorbidités et certaines interactions médicamenteuses • Pas d’arguments pour changer le traitement d’un patient stabilisé sous AVK et/ou si dyspepsie récurrente ou si coronarien +++ • Ne pas ouvrir les gélules de Dabigatran = augmente de 75% sa biodisponibilité

46. NAO: importance de la relation médecin-patient • Informer des avantages des NAO - pas de prise de sang sauf la surveillance de NFS, créatinine car si le rein se dégrade, il pourrait être possible de revenir aux AVK - dose fixe en 1 ou 2 prises/j sans contraintes alimentaires mais… • le risque de saignement existe toujours et il n’y a pas (encore…) d’antidote • L’observance est fondamentale: contrat de confiance +++ surtout si perspective de choc

47. Algorithme de choix du traitement anticoagulant Arbre décisionnel: FA valvulaire OUI NON <65 ans; FA isolée (femme comprises) OUI CHADS-VASC 0 1 >=2 Analyse bénéfice-risque Pas de tt. antithrombotique NAO AVK Les NAO sont considérés comme la meilleure option si FA non valvulaire en CHADS-VASC >=1 Les AVK sont considérés comme une option alternative

48. Conclusion 1 • L’incidence et la prévalence croissante de la FA avec le vieillissement mais aussi le diabète et l’HTA pose un problème majeur de santé publique • Le traitement est: - soit le contrôle de la fréquence en FA permanente - soit le contrôle du rythme avec le retour en RS à maintenir sous traitement antiarythmique et/ou après ablation • Un traitement anticoagulant est le + souvent indispensable au sein d’une analyse bénéfice-risque utilisant des scores dédiés • Le traitement anticoagulant oral vieux de 50 ans (AVK)connaît une grande (r)évolution avec l’arrivée des NAO àmanier avec prudence, en particulier chez le sujet âgé compte tenu de l’altération de la fonction rénale à apprécier avant traitement puis à réévaluer ensuite régulièrement

49. Conclusion 2d’après L.. Fauchier. Quel antithrombotique et pour qui dans la fibrillation atriale ? Consensus Cardio n°85 janvier 2013 • La FA est une cause majeure d’AVC invalidants • Un traitement anticoagulant doit être beaucoup plus largement prescrit, en particulier chez le sujet âgé, au sein d’une analyse bénéfice-risque facilitée par des recommandations et des scores dédiés • Les NAO ont démontré leur non-infériorité ou leur supériorité par rapport aux AVK qui étaient jusque là le « gold standard » et avec une diminution importante du risque de saignement intracrânien au pronostic redoutable

50. Conclusion 3 • Les NAO disponibles semblent avoir une efficacité similaire et une limite incontournable: l’insuffisance rénale à réévaluer régulièrement chez le sujet âgé • Le dabigatran a la + grande expérience de prescription, le rivaroxaban a l’avantage de la monoprise, l’apixaban a les résultats les plus convaincants pour les dubitatifs … • Le principal défaut des NAO est d’être + onéreux (2,50 euros/j) que les AVK (environ 10x moins cher) mais…il faut tout prendre en compte !