1 / 28

Autoimunitní imunopatologické stavy

Autoimunitní imunopatologické stavy. Úvod Indukce tolerance Příčiny vzniku autoimunity Autoprotilátky. Autoimunitní imunopatologické stavy. Významná příčina nemocnosti a úmrtí Několik desítek onemocnění…poškození a destrukce Jednotlivých orgánů – orgánově specifické a utoimunity

cecile
Download Presentation

Autoimunitní imunopatologické stavy

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Autoimunitní imunopatologické stavy

  2. Úvod • Indukce tolerance • Příčiny vzniku autoimunity • Autoprotilátky

  3. Autoimunitní imunopatologické stavy • Významná příčina nemocnosti a úmrtí • Několik desítek onemocnění…poškození a destrukce • Jednotlivých orgánů – orgánově specifické autoimunity • Více tělních soustav – systémové autoimunity • V současnosti: • Znalosti o vzniku a průběhu autoimunity • Dobrá laboratorní diagnostika • Nespecifická léčba

  4. Historie: • Paul Ehrlich – horror atotoxicus = přirozená tolerance vůči vlastním Ag • Witebsky – klasická kritéria pro autoimunitní onemocnění: • Charakterizovat autoAg • Poškozující reakci reprodukovat přenosem sérových nebo buněčných faktorů • 70.léta – HLA systém • 80.léta – úloha HLA v autoimunitní reaktivitě

  5. Schopnost imunitního systému rozpoznat autoAg a reagovat na něj je fyziologický jev, který se uplatňuje při udržení homeostázy • odstranění buněk – starých, infikovaných, poškozených, apoptotických, jinak změněných • Autoimunitní onemocnění – pokud autoimunitní reakce vede k poškození tkání • Autoimunitní reakce • Humorální • Buněčného typu

  6. Humorální autoimunitní reakce – tvorba autoAb (IgG), na tkáňovém poškození se podílejí • Cytotoxickými mechanismy (II.typ IPR) • Tvorbou a ukládáním imunokomplexů (III.typ IPR) • Způsobují funkční změny • Buněčně zprostředkovaná autoim. reakce • Poškozující zánět – Tc, Th1 + cytokiny + aktivované makrofágy (IV.typ IPR)

  7. INDUKCE TOLERANCE • Podmínkou vzniku autoimunitního onemocnění je prolomení autotolerance, tzn. tolerance k vlastním Ag • Udržování tolerance – na dvou úrovních • Centrální • Periferní

  8. Centrální tolerance • Centrální tolerance se pro T-ly ustanovuje v thymu • Centrální tolerance pro B-ly se ustanovuje v kostní dřeni • Opakování:

  9. V thymu probíhá : • Pozitivní selekce • Odstraněny T-ly,které s vlastní HLA vůbec nereagují • Zachovány T-ly s nízkou afinitou k vlastním HLA • Negativní selekce • Apoptózou eliminovány T-ly, které na komplex HLA+vlastní peptid reagují s příliš vysokou afinitou • Výsledek – T-ly, které jsou schopné rozpoznat vlastní HLA, ale nejsou autoreaktivní

  10. Nízkoafinitní klony T-ly se mohou stát základem pro rozvoj autoimunity • PAE buňky (peripheral antigen expresing cells) – zprostředkují v thymu setkání tkáňově specifických Ag + T-ly ___________________________________________ • V kostní dřeni • Negativní selekce B-ly, těch, které rozpoznávají Ag přítomné v kostní dřeni

  11. Periferní tolerance • Doplňuje toleranci centrální • Selhání je vlastní příčinou rozvoje autoimunity • Probíhá ve tkáních a uzlinách • Udržována různými způsoby: • Klonální delece – autoreaktivní klony likvidovány apoptózou • Klonální anergie – k rozpoznání autoAg chybí kostimulační signál…funkční útlum

  12. Klonální ignorance – neschopnost rozpoznat autoAg, zvláště ty, které se vyskytují jen v malém množství • Suprese – autoreaktivní T-ly potlačeny T-lyCD8+ (cytokiny), antiidiotypové Ab, nejdůležitější mechanismus _________________________________________ • Funkčně anatomické bariéry….imunoprivilegované oblasti • CNS, testes

  13. PŘÍČINY VZNIKU AUTOIMUNITY • K prolomení mechanismů, které udržují autotoloranci – několik faktorů, obvykle kombinace • Vnitřní faktory (genetické) • Vnější faktory (zevního prostředí) • Důkaz: imbrední kmeny myší – pouze část populace onemocní • Stejné klinické onemocnění….způsobeno u různých jedinců různými faktory x stejný genetický defekt…různá klinická manifestace

  14. Faktory vnitřní - genetické • Studium jednovaječných dvojčat – podobný výskyt onemocnění (25-70%), výskyt autoimunit v rodinách Hlavní vnitřní faktory jsou: • Asociace s HLA – je známa asociace choroby + určitého typu HLA I. i II.tř. • Repertoár TcR, způsob prezentace Ag • Relativní riziko – kolikrát častěji jedinec s určitým typem HLA onemocní • Bezcenné pro dg účely (kromě Bechtěrevovy choroby)

  15. HLA B27 • m.Bechtěrev, RR 87,4 • HLA DR2 • Goodpastuerův sy, RR 15,9 • Roztroušená skleróza, RR 4,8 • HLA DR3 • Graves-Basedowova choroba, RR 3,7 • SLE, RR 5,8 • Celiakie • Myasthenia gravis, RR 2,5 • HLA DR4 • Revmatoidní artritida, RR 4,2 • Pemphigus, RR 14,4

  16. Geny kódující cytokiny • Deficit, nebo nadbytek určitého cytokinu – narušená rovnováha Th1 x Th2 • Vnímavost pro autoimunity – geny pro TNF, IL-10

  17. Geny řídící apoptózu • Při poruše apoptózy nedochází k dostatečnému odstraňování autoreaktivních klonů T-ly • Mutace v genech Fas, FasL…příčinou rozvoje autoimunity • Příklad: SLE – autoAb proti jaderným Ag, pacienti mají zesíleny apoptotické procesy a vyšší hladinu TNFα (vyvolává apoptózu). Apoptotická tělíska: • Fagocyty • Dendritické buňky…Th1 odpověď, cytotoxická

  18. Asociace s imunodeficity • Primární i sekundární • Deficit IgA – autoimunita 2x častěji • Faktory hormonální • Většina autoimunit – ženy • Změny v průběhu autoimunitního onemocnění – dospívání, těhotenství, porod

  19. Výsledky dlouholetých studií: • Sjögrenův sy – prakticky výlučně ženy • SLE, sklerodermie, autoim. štítné žlázy – 80% ženy • RA, RS, sarkoidózy – více než 50% ženy • Ulcerózní kolitida, Wegenerova granulomatóza – spíše muži __________________________________________ Ve výzkumu – myší modely, u lidí výsledky rozporné

  20. Pohlavní hormony ovlivňují imunitní odpověď – estrogen, progesteron, testosteron • Příklad: • RS, RA – zlepšení nemoci ve 3.trimestru těhotenství, exacerbace po porodu • SLE – zhoršení během těhotenství • Vysvětlení - v těhotenství fyziologické změny v populacích Th1 a Th2 …zvyšuje se aktivita Th2 a je tlumena Th1…proto exacerbace SLE (mechanismus Th2) a zlepšení RS, RA (mechanismus Th1)

  21. Mikrochimérismus – podíl na vzniku autoimunity během (nebo po) těhotenství • V krvi matky buňky plodu – z poloviny jiného genotypu – rozvoj imunitní reakce • Receptory pro estrogen na • Monocytyech • NK • T-ly, zvláště paměťových

  22. Faktory vnější • Ze zevních faktorů okolního prostředí se na rozvoji autoimunity nejvíce uplatňují • Infekce • Stres • Léky + jiné chemikálie • ÚV záření

  23. Vliv infekcí na rozvoj autoimunity • Největší podíl na indukci autoimunitní reaktivity • Dosud nenalezen žádný konkrétní mikroorganismus asociovaný s konkrétní autoimunitou (jen podezření) • Projevy onemocnění až po dlouhé době po prodělané infekci

  24. Infekce působí na rozvoj autoimunity různými způsoby, které se mohou kombinovat: • Infekce odkryje pro imunitní systém Ag jinak nedostupné = kryptické Ag – intracelulární nebo z imunoprivilegované oblasti: autoimunitní reakce zahájena na nejslabším místě (=epitop odktytý infekcí)…prohlubuje se místní zánět a odhalují se tak další Ag…proti nim další autoimunitní reakce. Jev se označuje jako „determinant spreading“ • Intramolekulový – RS, myelinový bazický protein (MBP) • Intermolekulový - SLE

  25. Prezentace peptidů na HLA II.tř – vlivem zánětlivých cytokinů • Exprese kostimulačních molekul – vlivem zánětlivých cytokinů, stimulace anergických autoreaktivních lymfocytů • Infekční mikroorganismus může vyvolat tvorbu autoAb mechanismem – molekulární mimikry: mikrobiální Ag jsou podobné Ag vlastních tkání • Sekvenční – shoda ve složení AK • Strukturní - shoda prostorového uspořádání

  26. Shoda v sekvenci AK • Gln-Lys-Ser-Gln… • na M proteinu Str.pyogenes • na myosinu srdeční svaloviny • Sekvence AK 247-279 • GAD (dekarboxyláza kys.glutamové)- autoAg DM I.typu • Protein P2-C u virů coxackie B • Mikrobiální superantigeny – polyklonální aktivace T a B-ly • superAg se vážou na TCR mimo vazebné místo pro Ag • Retroviry – produkují molekuly superAg, nalezeny u pacientů s DM I.typu

  27. Stresové faktory – uplatňují se prostřednictvím: • Neuroendokrinní osy • Hormonální dysbalance • Př.: pacienti s RA – • zesílena aktivita Th1 • Cytokiny: INFγ, IL-2, TNFα • Omezené aktivity Th2 (IL-4) • Omezena schopnost hypotalamo-hypofyzálního systému stimulovat nadledvinky k tvorbě glukokortikoidů

  28. AUTOPROTILÁTKY • Přirozené autoAb…IgM, malé množství • Patologické autoAb…IgG, vysoké koncentrace • Schopnost poškozovat tkáň • Jsou prediktivní • Autoimunitní onemocnění….široké spektrum autoAb • autoAb u geneticky příbuzných pacienta s autoimunitou • Obtížná interpretace laboratorních výsledků

More Related