Download
1 / 41
630 likes | 1.33k Views
ביוכימיה- הכימיה של החיים. ספר הקורס: תהליכים ביוכימיים בגוף האדם הבריא והחולה/ ד"ר רחל אשכנזי מהדורה שניה 1999 שם המרצה: מיכל בסט. חלבונים - פחמימות שומנים חומצות גרעין. החומרים המרכיבים את גופנו. חילוף חומרים - מטבוליזם. אנרגיה. בניה – ביוסינתיזה – תהליך אנאבולי.
E N D
ביוכימיה- הכימיה של החיים ספר הקורס: תהליכים ביוכימיים בגוף האדם הבריא והחולה/ ד"ר רחל אשכנזי מהדורה שניה 1999 שם המרצה: מיכל בסט
חלבונים - פחמימות שומנים חומצות גרעין החומרים המרכיבים את גופנו
חילוף חומרים - מטבוליזם אנרגיה בניה – ביוסינתיזה – תהליך אנאבולי פירוק – תהליך קטבולי שמירה על הומיאוסטזיס בקרה
החלבונים • חלבוני מבנה – תמיכה ויכולת תנועה • חלבוני תובלה – בדם ואל התאים ומחוץ להם • נוגדנים – מגינים מפני פלישת חומרים זרים • אנזימים – זרזים טבעיים • הורמונים – וסתים של פעילות הגוף
החלבונים – פולימרים של חומצות אמינו • מבנה ראשוני של חלבון • חומצה אמינית
20 חומצות האמינו המרכיבות את חלבוני האדם. 8 חומצות הכרחיות: היסטידין, איזולאוצין, לאוצין, מתיונין. פניל-אלנין, תריאונין, טריפטופאן,ואלין Alanine + גלוטן – חלבון החיטה עני בליזין ותריאונין. חלבון סויה עני במתיונין Asparagine
הקשרים המייצבים את המבנה השלישוני של חלבונים
הקשר הדיסולפידי הוא קשר קוולנטי • קשר דיסולפידי – קשר שנוצר בין שני שיירי גפרית של שתי ח' אמינו ציסטאין, ונוצר ציסטין.
מבנה רביעוני • מבנה רביעוני – חלבון המורכב מכמה שרשראות פוליפפטידיות ללא קשרים קוולנטיים ביניהם. לא לכל החלבונים יש מבנה רביעוני. • לכל החלבונים יש מבנה ראשוני – רצף חומצות האמינו הקשורים בקשרים פפטידיים, מבנים שניוניים – המיוצבים על ידי קשרים שאינם קוולנטיים, מבנה תלת מימדי שלישוני – המיוצב על ידי קשרים די סולפידיים וקשרים שאינם קוולנטיים.
המבנה התלת מימדי של החלבון משפיע על פעילותו • המבנה התלת מימדי של החלבון משתנה כתוצאה מתנאי הסביבה: טמפרטורה, חומציות ועוד. שינוי במבנה התלת מימדי הגורם לאבדן פעילות נקרא דהנטורציה. • לצורך הקיפול הנכון יש לעתים צורך בחלבונים מיוחדים העוזרים בקיפול. שגיאות בקיפול יובילו לחוסר פעילות ולמחלות.
חלבונים סיביים וחלבונים כדוריים (גלובולריים) • חלבוני המבנה הם לרוב סיביים ולא מסיסים במים, ואילו חלבונים המשמשים כאנזימים, נשאים וכד' הם לרוב כדוריים ומסיסים במים. • חלבונים סיביים מכילים לרוב צורה שניונית אחת החוזרת על עצמה. לחלבונים כדוריים יש מספר צורות שניוניות. • דוגמאות לחלבונים סיביים: קרטין הבונה את השיער והצפרניים, קולגן הבונה את רקמות החיבור – גידים, רקמת סחוס, עצם, וקרנית העין.
דוגמא לחשיבות קיפול החלבון - פריונים • פריונים הם חלבונים המעורבים במחלות הפוגעות במוח ובמערכת העצבים ביונקים, כגון "מחלת הפרה המשוגעת" בפרות, סקרייפי בכבשים או מחלת קרויצפלד-יקוב בבני אדם. • המוח מקבל צורה ספוגית,עקב הצטברות חללים.
הרעיון המהפכני – חלבונים כגורמי מחלה • כל גורמי המחלות הידועים – חיידקים, וירוסים או פטריות – מכילים חומר גנטי. • איך חלבונים יכולים ל"התרבות" ולגרום למחלה?? • הפריונים הם חלבונים נורמליים המצויים בממברנות התאים. • מערכת החיסון אינה מגיבה נגדם, הואיל והם מהווים חלק אינטגרלי ממרכיבי הגוף.
איך נגרמת המחלה? • הפריונים נעשים הרסניים כאשר הם עוברים המרה למבנה הפתולוגי. במצב החדש הם מתקשרים זה עם זה, ומייצרים מבנים דמויי סיבים שמצטברים במוח והורסים את תאי העצב. • נמצא כי לפריון מבנה של משטח β (β-sheet), ואילו לחלבון התקין מבנה של סליל α (α-helix). • בעקבות פגישה מקרית בין פריון נורמלי ל-פריון פתולוגי הוא משפיע עליו לשנות את צורתו. די אפוא במולקולת פריון אחת להתמיר אוכלוסייה שלמה שלפריונים נורמליים. • מאחר שהפריונים אינם מסיסים ואינם מפורקים על-ידי פרוטאזות, הם שוקעים ומצטברים במשקעים עמילואידיים (amyloid plaques) חוץ-תאיים, הדומים למשקעים המצטברים במוחם של חולי אלצהיימר ומחלות מוח ניווניות אחרות.
התפתחות המחלה • זמן הדגירה ארוך מאוד – ממספר חדשים ועד עשרות שנים. • מרגע הופעת סימנים נוירולוגיים – התפתחות המחלה מהיר עד מוות תוך חודשים עד שנה. • ההדבקה נעשית על ידי אכילת מזון נגוע (כנראה אכילת בקר נגוע הדביקה גם בני אדם) או הזרקה של תרופות שהופקו מבני אדם. (הורמונים כגון הורמון גידול או הורמון גונדוטרופין משתן של בני אדם). • יש גם מרכיב גנטי.
מבנה הקולגן – דוגמא לחלבון סיבי ויטמין C דרוש ליצירה ושמירה על מבנה הקולגן. מחסור בויטמין C גורם למחלת הצפדינה
מיוגלובין והמוגלובין – חלבונים כדורייםחלבונים הקושרים חמצן • מיוגלובין – נמצא בשריר Myo) ) • משמש כמאגר חמצן לשריר בעת ירידה ברמת החמצן בשריר לאחר מאמץ. • בנוי משרשרת פוליפפטידית אחת בת 153 ח' אמינו הקשורה לקבוצת הם (heme) אחת.
מיוגלובין • נוכח בריכוזים גדולים בשרירי יונקים ימיים.
מיוגלובין טבעת פירולית קבוצת הם - heme ברזל דו ערכי Fe++המסוגל לקשור חמצן O2
המוגלובין A - Hbמולקולת ההמוגלוגין מכיל 4 שרשראות פוליפפטידיות α2β2 ו4 קבוצות הם
מה יכול להקשר להמוגלובין? • O2–חמצן - נקשר לברזל של ההם. הקישור הראשון גורם לשינוי במבנה ההמוגלובין כך שהמולקולות הבאות נקשרות יותר בקלות. המצב הקשור לחמצן נקרא – אוקסי. המצב הלא קשור לחמצן נקרא – דה אוקסי.
קישור חמצן למיוגלובין ולהמוגלובין
השפעה אלוסטרית – קישור לאתר כלשהו בחלבון הגורם לשינוי מבנה החלבון ולשינוי בפעילותו או באפיניות שלו. חלבון אלוסטרי הוא חלבון היכול לעבור שינוי מבנה ופעילות. משמש לבקרה. אפיניות- זיקה- מידת היכולת להיקשר באופן ספציפי.
עוד חמרים הנקשרים לחלבון ההמוגלובין וגורמים לשינוי אלוסטרי • CO2 – דו תחמוצת הפחמן – נקשר לחלק החלבוני של ההמוגלובין וגורם לשינוי מבנה העוזר לחמצן להשתחרר. • H+ פרוטון – הנוצר מפעילות נמרצת ברקמות – נקשר לחלק החלבוני של ההמוגלובין וגורם לשינוי מבנה העוזר לחמצן להשתחרר. • 2,3 BPG – ביספוספוגליצראט – נמצא בכדוריות האדומות. קישורו להמוגלובין- (דה אוקסי) מוריד מיכולת ההמוגבלובין לקשור חמצן. במצבי היפוקסיה של רקמות- או במקומות גבוהים בהם יש ריכוז חמצן נמוך יש ייצור של החומר בכדוריות.
מדוע CO (חד תחמוצת הפחמן) מסוכן כל כך? • CO- חד תחמוצת הפחמן - יכול להתקשר במקום החמצן לברזל של ההם. גורם להרעלה.ההמוגלובין נקשר אליו באפיניות גבוהה מאוד (פי 200 מאשר לחמצן)
מה היתרונות של קבוצת הם קשורה לפוליפפטיד, לעומת מולקולת הם חופשית? • שמירה על הברזל בצורת Fe++ המסוגל לקשור חמצן והגנה מפני הפיכתו ל Fe+++שאינו מסוגל לקשור חמצן. • הקטנת האפיניות של קב' ההם ל-CO.
מיוגלובין והמוגלובין – דומה • שתיהן קושרות חמצן על ידי קבוצת הם המכילה ברזל. • השרשרת הפוליפפטידית של מיוגלובין דומה במבנה השניוני והשלישוני למבנה השרשראות בהמוגלובין.
מיוגלובין והמוגלובין - השונה • מיוגלובין מורכב משרשרת פוליפפטידית אחת הקשורה לקב' הם אחת. בעל אפיניות גבוהה יותר לחמצן מאשר המוגלובין. לא קושר מולקולות אחרות מלבד חמצן. איננו חלבון אלוסטרי. נמצא בשרירים. • המוגלובין – בנוי מארבע שרשראות פוליפפטידיות הקשורות לארבע קבוצות הם. בעל אפיניות משתנה לחמצן. נמצא בכדוריות אדומות בדם.
היתרונות של ההמוגלובין • עקב המבנה הרביעוני שלו בעל גמישות בקשירת החמצן כתלות בריכוז החמצן ובנוכחות חומרים אחרים כגון CO2 ו2,3-BPG המייצבת את מצב הדה אוקסי וגורמים לשחרור החמצן ברקמות.
קשירת מולקולה ראשונה של חמצן משנה את מבנהו כך שהקשירה של המולקולות הבאות יותר ויותר קלה. האפיניות של הקשירה למולקולות החמצן הנוספות גדלה עם קשירת המולקולה הראשונה. באופן הפוך נעשה גם השחרור של חמצן. כך מובטח קשירת חמצן בריכוזי חמצן גבוהים ושחרורו במקומות בעלי ריכוזי חמצן נמוכים.
המוגלובין בעובר • בעוברים בני 12 שבועות מופיע המוגלובין שנקרא hemoglobin F מורכב מ α2γ2 . • מהווה 90% בדם העובר. נמצא בדם היילוד (70%) ונעלם כמעט עד גיל חצי שנה (2%). • תפקידו לעזור לעובר בקליטת חמצן דרך שלית האם
מחלה גנטית – מבנה ההמוגלובין שונה ונקרא Hb S • בשרשרת βהוחלפה ח' אמינית אחת – במקום גלוטמט יש ואלין. • המולקולות הפגומות נעשות דביקות ויוצרות צברים של מולקולות המוגלובין במצב של דה אוקסי. המצב הזה קורה במצבי חוסר חמצן. • הצברים נעשים לא מסיסים ושוקעים ומשנים את צורת הכדורית האדומה • – האריתרוציט והופכים אותה לצורת חרמש. • הטחול מפרק את הכדוריות ומתקבלת המוליזה ואנמיה. התאים אינם גמישים • ונתקעים בכלי דם קטנים וגורמים לחסימה. • סימני המחלה מופיעים בהתקפים לאחר מאמץ פיסי או מחלות זיהומיות.
סימנים קליניים • סימנים קליניים – אנמיה המוליטית כרונית עם התקפים של אנמיה המוליטית קשה ונזקים לאיברים רבים בגלל החסימות ויצירת קרישים – טרומבוזיס. • בילדות יש הופעה של נפיחות סימטרית כואבת בכפות ידיים ורגליים והרס בעצמות הקטנות. • במבוגרים – כאב ונפיחות במפרקים הגדולים. בנוסף – סיכויים מוגברים לשבץ מוחי, נזקים לטחול לכבד ולכליות, לריאות וכאבי עצמות קשים.
טיפולים • עירויי דם – סכנה להרעלת ברזל. יש להוסיף תרופות קושרות ברזל. • הגברת סינתיזה של חלבון המוגלובין עוברי בעזרת תרופות. • השתלת מח עצם. (רק במקרים קשים מאוד בשל הסיכונים). • ניתן לאבחן ד.נ.א העוברי.
תורשה ותפוצה • החולים בצורה הקשה מכילים כמעט רק המוגלובין S פגום. נדירים באוכלוסיה. • נשאים – מכילים גם Hb A וגם Hb S. לרוב לא סובלים מסימני המחלה אך עלולה להופיע במאמץ פיסי רב או באיזורים גבוהים. • נפוצה באפריקה – תדירות הגן באזורים מסוימים 40%!!!
מפות תפוצה של אנמיה חרמשית ושל מלריה מפת תפוצת אנמיה חרמשית מפת תפוצה של מלריה • הנשאים והחולים באנמיה חרמשית עמידים למלריה.
מחלות נוספות הקשורות להמוגלובין • תלסמיות- קבוצה של מחלות גנטיות הנפוצות באגן המזרח התיכון ובאסיה. • α–תלסמיה- פגיעה או חוסר בייצור שרשראות αגלובין. במקרים חמורים נוצר המוגלובין רק משרשראות β, הנקרא HbH , ונגרמת אנמיה. • β-תלסמיה- פגיעה או חוסר בייצור שרשראות βגלובין.
