第六章 主要组织相溶性抗原 复合体 Major Histocompatibility Antigen Complex，MHC

1. 第六章    主要组织相溶性抗原 复合体 Major Histocompatibility Antigen Complex，MHC

2. 主要组织相溶性抗原系统引起急而强的器官移植排斥反应主要组织相溶性抗原系统引起急而强的器官移植排斥反应 编码主要组织相溶性抗原系统的基因复合体称为主要组织相溶性复合体（MHC）。 编码人类白细胞抗原系统的基因复合体称为人类白细胞抗原复合体（HLA）。编码小鼠主要组织相溶性抗原系统的基因复合体称为H-2复合体。 MHC H-2复合体 HLA复合体  小鼠H-2分子 人类HLA分子 MHC是免疫系统三种主要抗原识别分子之一（即 TCR、BCR、MHC）

3. 一、    MHC分子的基本结构与组织分布Stucture and Cellular Distribution of MHC Molecules MHC分子分类 MHC-Ⅰ分子：由MHC-Ⅰ区基因编码 MHC-Ⅱ分子：由MHC-Ⅱ区基因编码 MHC-Ⅲ分子：由MHC-Ⅲ区基因编码 各类MHC分子又有经典MHC分子和非经典MHC分子之分。前者有明显的多态性。

4. 6-1 MHC 分子的基本结构与组织分布 MHC 分子的基本结构 MHC-I MHC- II 肽结合单位 a2 a1 a1 b1 Ig样单位 a3 b2m a2 b2 跨膜单位

5. MHC 分 子 胞 外 区 的 三 维 结 构 a1 a2 a1 b1 NH2 NH2 NH2 a2 NH2 b2M a3 b2 COOH COOH COOH COOH

6. （一）、MHC分子的结构(均为跨膜结构 ) MHC-Ⅰ分子结构 MHC-Ⅱ分子结构 组成： 由α链和β2-m组成。 由α链和β链组成 β2-m非MHC编码 结构域： α链有3个结构域 α、β链各有2个结构域 （α1、α2、α3） （α1、α2和β1、β2 抗原结合槽 由α1、α2构成 由α1和β1共同构成

7. MHC分子的功能单位 • 1、抗原肽结合单位：与抗原肽结合的部位，也就是被TCR识别的部位。 • 2、Ig样单位：与CD4分子或CD8分子结合的部位。 • 3、跨膜单位：由连接肽、穿膜区和胞浆区组成。具有一定的信号转导功能。

8. 6-1 MHC 分子的基本结构与组织分布 MHC 分子的基本结构 MHC-I MHC- II 肽结合单位 a2 a1 a1 b1 Ig样单位 a3 b2m a2 b2 跨膜单位

9. （二）、MHC 分子的组织分布

10. 二、人MHC基因的结构与多样性 Structure and Polymorphism of Human MHC

11. Class III 第六对 染色体 Class II Class I Class II Class III Class I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C A D E F RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1 A1 B* A 6-2 人MHC基因的结构

12. 二、人MHC基因的结构与多样性Structure and Polymorphism of Human MHC Ⅰ区：靠近端粒，总长度为200万个碱基对，大约 50个基因座位。编码HLA- Ⅰ分子 Ⅱ区：靠近丝粒，总长度为80万个碱基对，大约34个基 因座位。编码HLA- Ⅱ分子 Ⅲ区：位于Ⅰ区与Ⅱ区之间，总长度为220万个碱基对， 大约23个基因座编码HLA- Ⅲ分子 HLA复合体位于第六对染色体的短臂上

13. HLA 分子 HLA-I 类分子： 经典HLA-Ⅰ基因座：HLA -A， HLA -B， HLA –C。 非经典HLA-Ⅰ基因座：HLA -E， HLA -G 经典HLA-Ⅰ基因又称MHC-Ia基因，具有明显的多态性非经典HLA-Ⅰ基因又称MHC-Ib基因 ，多态性有限 HLA-II类分子： 经典HLA- II 基因座： HLA -DR， HLA -DP， HLA -DQ 非经典HLA- II 基因座：HLA-DN，HLA-DM（DO）、 LAM2、LMP7 TAP1、TAP2 DRB1具有明显的多态性

14. 复等位基因座 复等位基因个数 HLA-A 59 HLA-B 118 HLA-C 36 HLA-DRB1 168 HLADPB1 73 HLADQB1 30 HLADQA1 19 HLADPA1 8

16. HLA基因的多态性 一个基因座上有多个等位基因，对于某一个基因座，每一个体最多只能有两个等位基因，分别来自父亲和母亲。不同的个体所表现的基因型不同。 多态性是指一个群体中的不同个体，所表现的基因型的差异。 （是群体的概念）。

17. HLA-II类分子的多肽性 b1 b2 12 10 8 6 4 2 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 氨基酸残基变异数 氨基酸序列

18. HLA基因的多态性的特点 1、经典HLA基因的复等位基因数众多。 2、各复等位基因出现的频率相近 3、不同复等位基因的差异明显。 HLA-Ia类复等位基因之间的差异主要集中在编码HLA-I分子的α1、α2 结构域 （HLA-I分子的抗原结合槽）的基因。 HLA-DRB复等位基因之间的差异主要集中在编码HLA-Ⅱ分子的β1结构域（HLA-Ⅱ分子的抗原结合槽）的基因。

19. MHC的遗传规律 1、MHC基因以共显性方式遗传 2、MHC基因连锁不平衡 3、单元型遗传：单元型是指同一染色体上 不同座位复等位基因的特定组合。 由于MHC连锁不平衡，MHC紧密连锁的基因（特定组合的基因）是整段遗传的。

20. 复 等 位 基 因 结 构 示 意 图 体细胞 卵细胞 精细胞 1 2 3 X 1' 2' 3' Y 3 3' X Y 1 1' 2 2' 端粒 着丝粒 端粒 6 号对 染色体 复 合 体 I III II 基因座 2 基因座 3 基因座 1 基因座 2 基因座 3 基因座 n 基因座 1 基因座 n 内含子 内含子 内含子 基因座 1上的复等位基因 复等位基因1* 01 外显子1 外显子2 外显子3 外显子n 初次翻译 复等位基因1* 02 mRNA 复等位基因1* n 多肽（编码产物） 基因座 1 基因座 2 基因座 3 复等位基因1* 01 复等位基因2* 01 复等位基因3* 02 单倍体1 单倍体2 复等位基因1* 01 复等位基因2* 02 复等位基因3* 01 HLA基因的遗传规律

21. HLA-DR 基 因 单 倍 体 DRB 9 HLA－DR8 DRB1* 08 DRA DRB 9 HLA－DR1 DRB1* 01，10 DRB 6 DRA DRB 9 HLA－DR51 DRB1* 15，16 DRB 6 DRB 5 DRA DRB 9 HLA－DR52 DRB1* 03，11－14 DRB 2 DRB 3 DRA DRB 9 HLA－DR53 DRB1* 04，07，09 DRB 7 DRB 8 DRB 4 DRA HLA-DR 基因家族包括一个DRA 和 2-5 个DRB 基因座，不同 DRB 基因座在同一染色体上的组合形成HLA-DR单倍型。 DRB1、 DRB3、DRB4 和 DRB5 是功能基因，DRB9 是一个基因片段，DRB2，DRB6，DRB7，DRB8 为假基因（pseudogene）。

22. 一、MHC分子的抗原肽结合单位 Peptide-Binding Unit of MHC Molecules

23. （一）、MHC分子的抗原肽结合槽 肽槽是接纳抗原肽的部位 肽槽结构：侧壁为相反走向的两组α螺旋。 底部是一组8个折叠的β片层。 凹槽：肽槽中凹陷的部位。 凹槽是MHC分子与抗原肽的氨基酸残基高亲和力结合的部位。此时，氨基酸残基称为铆钉残基，凹槽称为铆钉位。

25. a1 MHC-I 分子 a 螺旋 COOH （衔接a3） 肽槽 a 螺旋 NH2 a2 NH2 a1 COOH（衔接a2） MHC-II 分子 a 螺旋 肽槽 COOH （衔接 b2） a 螺旋 b1 NH2

26. MHC-Ⅰ分子与MHC-Ⅱ分子的肽槽比较 MHC-Ⅰ分子的肽槽 MHC-Ⅱ分子的肽槽 组成 α1、α2结构域 α1、β1结构域 形状 两端呈封闭状 两端呈敞开状 接纳氨基酸 残基数 8~10个 12~17个 肽槽内凹槽数 5~6个，较深。 4个，较浅。

31. （二）、抗原肽 抗原肽与MHC分子结合的条件 • 1、抗原肽必须与MHC分子的肽槽结构互补（相互吻 • 合） • 2、肽链上的铆钉残基嵌入MHC分子的铆钉位中形成 • 稳定的氢键和疏水键 • 3、铆钉残基与铆钉位之间的亲和力大于排斥力。 MHC分子所结合的抗原肽有特定的氨基酸序列称为抗原肽基序（motif）

32. B P2 C P6 F P1 P9 A E P7 P3 D P4 P5 P1 P8 COO－ P7 NH3＋ P3 P6 P9 P2 A B D C E F MHC-I 结 合 抗 原 肽

33. 6-4 抗原肽 C00H NH2 抗原肽 凹槽 铆钉侧链 MHC-II分子

34. （三）、MHC分子作为抗原肽受体 • 3、MHC分子能够与具有相同基序的多种抗原 肽结合。（特异性不高） MHC分子作为抗原肽受体的特点： • 1、MHC分子在细胞膜上的表达依赖于所结合 • 的抗原肽。（ I 内，II外） • 2、MHC分子与抗原肽结合后将从一而终

35. 四、蛋白质抗原的处理和递呈Processing and Presentation of protein Antigens • 蛋白质抗原： 内源性抗原：在细胞内合成的抗原 外源性抗原：来自细胞外的抗原

36. （一）、内源性抗原递呈途径 1、内源性抗原的来源： 细胞内合成的微生物（病毒）蛋白质。 胞浆变性衰老的蛋白质。 肿瘤细胞合成的蛋白质。 2、内源性抗原的处理： 处理场所：细胞内的蛋白酶复合体（proteasome） 简称蛋白 酶体。 处理过程：抗原通过蛋白酶体时被酶降解成抗原肽 3、内源性抗原的递呈：

37. （1）、具有一定基序的多肽通过转肽蛋白 （transporters associated with antigen processing， TAP）进入内质网。 （2）、内质网中的MHC-Ⅰα链和β2m与具 有一定基序的抗原肽（8~10个氨基酸） 结合成稳定的抗原肽/ MHC-Ⅰ分子 构象。 （3）、抗原肽/ MHC-Ⅰ经高尔基体转运至细胞 表面。

38. MHC-I 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径 细 胞 核 CD8 T 细胞 CD8 TCR CD28 抗原肽 MHC-I B7 APC 4 内源性蛋白 运输至膜表面 3 MHC－I，ß2m 和抗原肽的组装 蛋白酶体 2 1 MHC－I分子的合成 短肽 TAP

39. MHC-I 抗原抗原递呈途径 （class I antigen presentation pathway）

40. （二）、外源性抗原递呈途径 1、外源性抗原的来源：来自细胞外的抗原（ 细菌） 2、外源性抗原的处理： 处理场所：溶酶体（lysosome ） 胞内小体（endosome） 处理过程：抗原在酸性环境中被蛋白酶水解成 抗原肽。 3、外源性抗原的递呈：恒定链起决定性作用。

41. （1）、MHC-Ⅱ/恒定链复合体在内质网形成 阻止内质网中的内源性抗原肽占据肽槽。 （2）、MHC-Ⅱ/恒定链复合体向胞内小体运输过程形成 MHC-Ⅱ/ CLIP 。 恒定链的C端被降解成为CLIP （classⅡ-associated invariant chain peptide，CLIP）。 （3）、恒定链提供MHC-Ⅱ分子进入胞内小体的信号肽。 （4）、抗原肽/MHC-Ⅱ复合体 形成并运送至细胞表面 胞内小体与溶酶体融合成为吞噬溶酶体。 在吞噬溶酶体的酸性环境下CLIP/ MHC-Ⅱ 解离。 抗原肽（12~17氨基酸）与MHC-Ⅱ结合成为抗原肽/MHC-Ⅱ复合体。 然后被吞噬溶酶体运送至细胞表面。

42. MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径 细 胞 核 CD4 T 细胞 CD4 TCR CD28 抗原肽 B7 5 APC 运输至膜表 2 4 a,b链和不变链的运输 吞噬体 3 溶酶体 1 MHC-II分子的合成

43. MHC-II 抗原递呈途径 （class II antigen presentation pathway）

44. （三）、递呈脂类抗原的CD1分子 • CD1分子家族：CD1a、CD1b、CD1c、 CD1d和CD1e。 主要表达于APC细胞表面。 • CD1分子的抗原结合槽深而窄，只适于递呈脂类和糖脂类抗原。 • 接纳CD1分子递呈抗原的细胞有： αβT细胞，γδT细胞和NK T细胞。

45. 小 结 1、MHC-Ⅰ 分子与MHC-Ⅱ分子比较 MHC-Ⅰ MHC-Ⅱ 分布几乎所有的有核细胞表面 APC细胞和活化T细胞表面 组成由α链（α1、α2、α3） 由α链（α1、α2、） 和β2m 链组成 和β链（β1、β2）组成 肽槽α1、α2结构域 α1、β1结构域 结合抗原内源性抗原 外源性抗原 抗原肽7~9个氨基酸 12~17个氨基酸 抗原处理蛋白酶复合体 溶酶体和胞内小体

46. 2、MHC-Ⅰ 分子与MHC-Ⅱ分子的主要功能是加工处理抗原，为αβT细胞递呈抗原肽，CD1分子为αβT细胞γδT细胞和NK T细胞递呈脂类和糖脂类抗原。 3、MHC基因以共显性方式遗传。最显著的特点是具有广泛的多态性。HLA-A、HLA-B、HLA-DRB1的多态性非常显著。 4、人类HLA遗传是单元型遗传的。