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Les atteintes rénales des Gammapathies monoclonales

Les atteintes rénales des Gammapathies monoclonales. Cours DES de Néphrologie CHU de Rouen 03 mai 2012. Bruno LEGALLICIER Audrey DUMONT. Structure des immunoglobulines régions constantes et régions variables. Isotypes d’immunoglobulines. Les Immunoglobulines. 2 chaînes lourdes

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Les atteintes rénales des Gammapathies monoclonales

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  1. Les atteintes rénalesdes Gammapathies monoclonales Cours DES de Néphrologie CHU de Rouen 03 mai 2012 Bruno LEGALLICIER Audrey DUMONT

  2. Structure des immunoglobulines régions constantes et régions variables Isotypes d’immunoglobulines Les Immunoglobulines • 2 chaînes lourdes • reliées par ponts disulfures: • type de chaîne lourde varie selon la classe: •  IgG •   IgA •   IgM •   IgE •   IgD • 2 chaînes légères • de type  ou  • de type identique pour une Ig

  3. Les Immunoglobulines • Fab: site anticorps régions hypervariables:  reconnaissance Ag (épitope) • Fc: - site fixation complément C1q - site fixation au récepteur Fc Site reconnaissance Ag VL VL CL VH VH Fab CH1 CH2 Fc CH3

  4. Electrophorèse des protéines Tracé normal albumine 1-globulines 2-globulines -globulines -globulines

  5. Immunoglobuline monoclonale définition • Présence à l’électrophorèse d’un pic étroit témoignant de la présence d’une protéine homogène • En général, migration dans la zone des gamma globulines •  « gammapathie monoclonale »

  6. DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES Prévalence • Fréquentes (1% de sujets normaux de plus de 25 ans) • Plus fréquentes chez les hommes que chez les femmes • Plus fréquentes chez les sujets de race noire • AGE+++: 6% au delà de 70 ans, 9% au delà de 90 ans • Bien que généralement découverte dans le cadre de l’exploration de symtômes évoquant une pathologie lymphoproliférative B, la présence d’une immunoglobuline monoclonale n’est pas synonyme de malignité du clone B lymphocytaire qui est à son origine.

  7. Ig monoclonale entière • Synthèse équilibrée des chaînes lourdes et légères • Ig monoclonale entière avec protéine de Bence Jones • Synthèse accrue de chaînes légères. L'excés de chaînes légères libres monoclonales produites constitue la protéine de Bence Jones, plus souvent détectée dans les urines que dans le sang. • protéine de Bence Jones isolée • Les myélomes "non excrétants" • où l'on de détecte pas l'Ig monoclonale dans le sang ni les urines car elle est rapidement dégradée après sa sécrétion et/ou déposée dans les tissus. • chaînes lourdes isolées DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES Variétés immunochimiques

  8. DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES Caractérisation d’un pic monoclonal par immunofixation Chaîne Lambda libre urinaire Ig G Kappa plasmatique

  9. Chaîne légère monoclonale isolée soit IgD ou IgE monoclonale

  10. DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES Dosage des chaînes légères libres 0,26 < Kappa/Lambda < 1,65 Ne distingue pas les chaînes légères polyclonales des chaînes légères monoclonales Indications: - Maladie des chaînes légères - Myélomes non excrétants - Amylose

  11. DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES Fréquence des différents isotypes IgG : 2/3 IgM : 15-20% IgA : 10-20% Chaînes légères : 6-8% IgD : 0,2%

  12. DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES Diagnostic étiologique IgG, IgA, ch légères, IgD,… orienté par la clinique et l’isotype du composant monoclonal IgM Myélome ? MGUS ? LLC (ou lymphome) ? MGUS ? • interrogatoire et examen cl. • myélogramme • radiographies squelette • interrogatoire et examen clinique • examen organes lymphoïdes • - myélogramme, BOM

  13. Le Myélome Multiple L’amylose Al

  14. DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES Le Myélome • Prolifération maligne de plasmocytes dans la moelle osseuse • 2 des 3 critères suivants : • Plasmocytose médullaire anormale qualitative ou quantitative : > 10 % • Composant monoclonal sanguin ou urinaire • Lésions osseuses ostéolytiques • Epidémiologie • 1 à 2 % des cancers • Incidence en augmentation • Pas de facteurs d’environnement • 2/3 des cas après 60 ans • Médiane de survie en augmentation : 4 à 5 ans • Chimiothérapie intensive et Autogreffe avant 65 ans • Bisphosphonates

  15. LE MYELOME Facteurs pronostics • L’âge • La masse tumorale • Critères de Durie et Salmon - b2-microglubuline sérique • L’insuffisance rénale • Les anomalies caryotypiques • Délétion 13 ou 17 péjorative • T(4, 14) péjorative • T(11, 14) favorable

  16. Critères de l’International Myeloma Working Group (IMWG): critères CRAB MM asymptomatiques (smoldering) ne nécessitant pas de traitement et MM symptomatiques, à traiter immédiatement C: hypercalcémie Calcium > 2.75mmol/l R: insuffisance rénale Créatininémie > 173 mmol/l A: Anémie Hémoglobine < 100g/l B: Lésions osseuses Lésions osseuses lytiques ou aspect d’ostéoporose avec fractures Autres manifestations: hyperviscosité sanguine symptomatique, amylose AL, > 2 infections bactériennes récurrentes par an.

  17. LE MYELOME Les principes du traitement • Maladie curable exceptionnellement : Plasmocytome solitaire • Chirurgie + radiothérapie + chimiothérapie • Myélome de stade 1 sans lésion osseuse  pas de traitement • Dans les autres cas: • Objectif = rémission et non guérison • Périodes de ttt et périodes sans ttt • Souvent 3 à 4 lignes de ttt • Survie médiane: 4 à 5 ans  le myélome devient une maladie chronique

  18. DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES L’amylose Al Dépôts inter-cellulaires de substance amyloïde formée à partir de chaînes légères • Structure fibrillaire • fines fibrilles non ramifiées • de 7,5 à 10 nm de diamètre • Conformation spécifique en feuillets béta-plissés • Responsable de la résistance à la dégradation protéique • Affinité tinctoriale pour la coloration de Rouge Congo

  19. L’AMYLOSE Al Epidémiologie (# 500 cas par an en France)

  20. DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES L’amylose Al • Amylose Al « primitive » • population monoclonale de cellules de la lignée B • Non symptomatique en elle-même MGUS (gammapathie monoclonale de signification indéterminée) ou Myélome stade I • chaîne légère 2 à 4 fois + souvent  /  • Gravité liée à la progression des dépôts amyloïdes dans les différents tissus • Localisations préférentielles selon les mutations du gène V du clone • Amylose Al du myélome Continuum entre amylose primitive et myélome avéré avec amylose Présente dans 40 à 50 % des cas si recherché systématiquement

  21. L’AMYLOSE Al Diagnostic Clinique souvent peu spécifique : • asthénie • amaigrissement • dyspnée • œdèmes • dégout alimentaire • saignements digestifs • hépatomégalie isolée • Paresthésies... Recherche d ’une immunoglobuline monoclonale +++

  22. L’AMYLOSE Al Diagnostic Parfois faciles : • purpura + ou - étendu • macroglossie • Ig monoclonale connue associée à • un syndrome néphrotique • une neuropathie • un syndrome du canal carpien • une cardiopathie hypertrophique

  23. L’AMYLOSE Al Pronostic • Atteinte cardiaque : 40 % au diagnostic facteur pronostic majeur • Autres localisations • Rénale • Splénique • Cutanée • Ostéo-articulaire • Hémostase (facteur X)

  24. Traitement symptomatique des atteintes viscérales Traitement de réduction de la production de l’immunoglobuline monoclonale (comme le myélome) Traitement à visée d’élimination des dépôts - DMSO, colchicine - I -Dox : anthracycline interagissant avec les dépôts amyloïdes - action sur les constituants non fibrillaires de la substance amyloïde : élimination du sérum de la substance P : CPHPC interaction avec les glycosaminoglycanes : Fibrillex (amylose AA) - éliminer la substance amyloïde en provoquant sa phagocytose : Ac monoclonauxmurins anti-chaînes légères humaines L’AMYLOSE Al Les principes du traitement

  25. LE MELOME ET L’AMYLOSE Al Les chimiothérapies - Dexaméthasone - Polychimiothérapie alkylants (VBMCP), vincristine, adriamycine et Dexaméthasone (VAD) Melphalan – Dexaméthasone - Nouvelles drogues Thalidomide Lénalidomide ou Revlimid Bortezomib ou Velcade

  26. prélèvement des cellules souches par cytaphérèses autogreffe Injections SC de G-CSF (± chimiothérapie) G G G G G Traitement intensif (Melphalan 100 à 200 mg/m2) LE MYELOME ET L’AMYLOSE Al L’autogreffe

  27. LE MYELOME Les traitements adjuvants • Erythropoiétine • Effet net sur l’anémie • Nécessité quelque fois de grosses doses • Les Bisphosphonates • IV : Pamidronate (Aredia) Zoledronate (Zometa) • Po : Clodronate (Clastoban) • Diminuent de 50% l’appartion de nouvelles lésions osseuses • Traitement aigu de l’hypercalcémie • Améliorent la survie chez les malades en rechute

  28. Les atteintes rénalesdes Gammapathies monoclonales Bruno LEGALLICIER Audrey DUMONT • Par toxicité de l’immunoglobuline monoclonale et/ou de sa chaîne légère • Par infiltration tumorale • Secondaire à l’hypercalcémie • Par néphrotoxicité médicamenteuse

  29. Les atteintes rénalesdes Gammapathies monoclonales Bruno LEGALLICIER Audrey DUMONT • Par toxicité de l’immunoglobuline monoclonale et/ou de sa chaîne légère • Par infiltration tumorale • Secondaire à l’hypercalcémie • Par néphrotoxicité médicamenteuse

  30. DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES La toxicité rénale

  31. Les atteintes tubulo-interstitielles La tubulopathie myélomateuse Le syndrome de Fanconi Les atteintes infiltratives Les atteintes glomérulaires L’Amylose Al Le syndrome de Randall Les cryoglobulinémies (Les atteintes fonctionnelles rénales) DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES Les atteintes rénales

  32. Place de la biopsie rénale Cas du myélome : Insuffisance rénale et albuminurie < 1 g/24h : biopsie rénale (PBR) Insuffisance rénale et albuminurie > 1 g / 24 h : BGSA puis PBR Cas des MGUS : Le plus souvent PBR nécessaire Absence d’insuffisance rénale : PBR au cas par cas selon le contexte et les conséquences thérapeutiques éventuelles DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES Les atteintes rénales

  33. Prévalence dans le myélome : 32 % Ivanyi et al, Arch Pathol Lab Med, 1990, 114:86 Présentation clinique : Insuffisance rénale aigue ou rapidement progressive, exceptionnellement insuffisance rénale sub-aigue ou chronique Révélatrice d’un myélome Présence de facteurs déclenchants Chaînes légères urinaires : 70 % du débit de protéinurie (λ > κ) Masse tumorale élevée (ne complique donc jamais une MGUS) DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES La tubulopathie myélomateuse

  34. Les cylindres myélomateux Atteinte Tube contourné distal et collecteur par les chaînes légères filtrées librement (PM 22 kDa) • Précipitation intra-tubulaire de cylindres associant les ch. légères et la protéine de Tamm-Horsfall = uromoduline • 2. Toxicité tubulaire propre des chaînes légères

  35. L’Uromoduline synthétisée dans la branche ascendante de l’anse de Henlé Inhibition de la formation de cristaux Formation par polymérisation de cylindres qui englobent les GR, GB, ….et les ch. Légères Polymérisation favorisée par un pH U acide, une hypercalcémie ou des urines concentrées Les chaînes légères Nature de la ch. Légères affinité pour l’uromoduline point isoélectique (fixation si point iso > 5,1) λ > κ Concentration et débit (TCD) Déshydratation +++ pH urinaire acide Hémodynamique intra-rénale Hypercalcémie Néphrotoxicité médicamenteuse DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES La tubulopathie myélomateuse

  36. Facteurs inducteurs Rota et al, Medecine, 1987, 66:126 DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES La tubulopathie myélomateuse Diurétiques, IEC & ARA II, aminosides

  37. Pronostic Récupération de la fonction rénale : 50 % Récupération fonction rénale = pronostic du myélome sans atteinte rénale Mauvais pronostic rénal : Créatininémie élevée à l’entrée Calcémie normale Dosage quantitatif élevé de la chaîne légère Mauvais pronostic général : Absence de récupération de la fonction rénale Absence de réponse thérapeutique DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES La tubulopathie myélomateuse

  38. La tubulopathie myélomateuse Principes du traitement • Préventif ++ • Eviter l’hypo-perfusion rénale • AINS, bloqueurs du SRA • Diurétiques • Déshydratation • Eviter les néphrotoxiques • Aminosides • Iode: CI dans le myélome • Curatif • Hydratation, alcalinisation des urines • Chimiothérapie voire autogreffe voire TR • Si dialyse indispensable : HDQ + haute perméabilité

  39. Canadian apheresis trial 2005 Traitement conventionnel +/- 5 à 7 EP IRA révélatrice d’un myélome 97 patients, évaluation à M6 (décès, dialyse, GFR < 30 ml/mn) Clark WF et al. Ann Intern Med 2005, 143 : 777 La tubulopathie myélomateuse Place des échanges plasmatiques

  40. Gambro HCO 110 Hutchinson et al. J Am Soc Nephrol 2007, 18 : 886 La tubulopathie myélomateuse Place de l’épuration par adsorption des chaînes légères

  41. Gambro HCO 110 Hutchinson et al. J Am Soc Nephrol 2007, 18 : 886 La tubulopathie myélomateuse Place de l’épuration par adsorption des chaînes légères

  42. Le syndrome de Fanconi Le 3 mai 2012 Audrey Dumont

  43. Prévalence dans le myélome : Amylose : 11 % Randall : 5 % Ivanyi et al, Arch Pathol Lab Med, 1990, 114:86 Présentation clinique : Protéinurie d’ordre glomérulaire évoluant rapidement vers le syndrome néphrotique impur Insuffisance rénale si amylose Insuffisance rénale, HTA et micro-hématurie si Randall ou cryoglobulinémie Chaînes légères urinaires : λ > κ : Lambda = 55 % si amylose λ < κ : Kappa = 65 % si Randall Même présentation dans les MGUS DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES Les atteintes glomérulaires Ronco et al. Diseases of the kidney, Schrier 8th ed, 2006

  44. DYSGLOBULINEMIES MONOCLONALES Les atteintes glomérulaires Touchard G et al. EMC 18-038-A-10, sous presse

  45. Présentation clinique 50 % des amyloses : MGUS ou Myélome Protéinurie d’ordre glomérulaire non sélective évoluant rapidement vers le syndrome néphrotique Insuffisance rénale d’allure chronique, pas d’HTA ni de micro-hématurie Biopsie rénale toujours positive si protéinurie > 1 g 24h < 10 % sans chaîne légére détectable Prolifération monoclonale de cellules de la lignée B toujours présente : à rechercher avec opiniâtreté Glomérulopathie fibrillaire amyloïde Al Touchard G et al. EMC 18-038-A-10, sous presse

  46. Glomérulopathie fibrillaire amyloïde Al Aspects histopathologiques Illustration fournie par A. François - Service d’anatomopathologie CHU de Rouen

  47. Traitement 43 patients M-Dex versus 37 patients HDM + AutoG Survie moyenne de 48 mois Glomérulopathie fibrillaire amyloïde Al Jaccard et al. New Engl J Med, 2007, 357 : 1083

  48. Présentation clinique Protéinurie d’ordre glomérulaire non sélective dans 65 % des cas avec micro-hématurie fréquente Insuffisance rénale d’allure chronique et HTA IRCT dans 50 % des cas si dépôts fibrillaires (Ig G4 polyclonale) Pas d’autres atteintes viscérales Prolifération monoclonale de cellules de la lignée B ou plasmocytaire seulement dans les formes à dépôts microtubulaires (Ig G monotypique 1, 2 ou 3) Glomérulopathie à dépôts fibrillaires non amyloïdes d’immunoglobulines Touchard G et al. EMC 18-038-A-10, sous presse

  49. Dépôts fibrillaires versus tubulaires Glomérulopathie à dépôts fibrillaires non amyloïdes d’immunoglobulines Touchard G et al. EMC 18-038-A-10, sous presse

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