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Novas perspectivas no tratamento da depressão

Novas perspectivas no tratamento da depressão. Aula 1 Hormônios x Depressão. Dra. Luciana Sarin – CREMESP 49.911 Programa de Doenças Afetivas (PRODAF); Escola Paulista de Medicina (EPM); Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Objetivos.

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Novas perspectivas no tratamento da depressão

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  1. Novas perspectivas no tratamento da depressão Aula 1 Hormônios x Depressão • Dra. Luciana Sarin – CREMESP 49.911 • Programa de Doenças Afetivas (PRODAF); • Escola Paulista de Medicina (EPM); • Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP).

  2. Objetivos • Explorar alguns dos fatores de risco e mecanismos subjacentes que contribuem para a ocorrência de casos complexos de depressão • Compreender os conceitos de “janelas de vulnerabilidade” e “janelas de oportunidade” para o diagnóstico e o tratamento da depressão em subpopulações específicas (mulheres) • Avaliar as opções de tratamento baseadas em evidências para o manejo de casos complexos

  3. Depressão é complexa, multidimensional Sintomas Emocionais • Tristeza • Perda de interesse • Sentimentos de culpa • Ideação suicida • Irritabilidade Sintomas Físicos • Falta de energia • Mudanças no apetite • Distúrbios de sono • Distúrbios de concentração • Alt. da capacidade psicomotora • Dores Sintomas Funcionais • Perda de produtividade • Lentidão • Menor capacidade de interação social • Prejuízo do potencial interpessoal • Isolamento APA. DSM-IV-TR; 2000:352,356.

  4. Desafios no tratamento da depressão • Alcançar e garantir a manutenção da remissão • Manejar casos complexos e/ou com comorbidades • Estabelecer o papel das diferenças associadas ao sexo e à idade para um diagnóstico mais apurado e melhores resultados no tratametno • Entender o papel das flutuações hormonais na ocorrência de sintomas depressivos e somáticos • Entender o papel das intervenções hormonais e não-hormonais para a recuperação funcional

  5. Alcançar a remissão é ponto crítico Funcão ocupacional1,2 Função social 1,2 Remissão (ou a ausência dela) pode impactar em Função conjugal4 Função física1,2 Bem-estar mental de crianças3 Probabilidade de episódios futuros1,2 Risco de suicídio5 1. Sobocki P, et al. Int J Clin Pract. 2006;60:791-798. 2. Keller MB. JAMA. 2003;289:3152-3160. 3. Weissman MM, et al. JAMA. 2006;295:1389-1398. 4. Bromberger JT, et al. J Nerv Ment Dis. 1994;182:40-44. 5.Judd LL, et al. J Affect Disord. 1997;45:5-17.

  6. Pacientes com TDM com sintomas residuais podem apresentar piores resultados Semanas para a primeira recaída em qualquer episódio depressivo (major, minor, distímico) Recuperação sem sintomas; 1-3 episódios prévios (n=121) Recuperação sem sintomas; 3+ episódios prévios (n=34) Recuperação com 1+ sintomas leves; 1-3 episódios prévios (n=57) Recuperação com 1+ sintomas leves; 3+ episódios prévios (n=25) 1.0 0.8 Semanas em eutimia 224 79 34 28 0.6 Survival Distribution Function 0.4 0.2 0.0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 Survival Distribution Function = cumulative proportion of cases surviving to given time interval Judd LL, et al. J Affect Disord. 1998;50:97-108 TDM=transtorno depressivo maior

  7. Correlação entre o volume hipocampal e a duração da depressão não-tratada 38 pacientes ambulatoriais do sexo feminino com depressão recorrente, em remissão 6000 R2=.28 *P=0,0006 N=38 5500 5000 Volume hipocampal Total (mm3) 4500 4000 3500 3000 0 1000 2000 3000 4000 Dias com depressão não tratada Houve uma significante relação inversa entre o volume hipocampal total e a duração da depressão não-tratada Sheline YI, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(8):1516-1518. Reprinted with permission from APA.

  8. Risco de depressão por idade e sexo Kessler R, et al. J Affect Disord. 1993;29:85-96.

  9. O que poderia levar às diferenças associadas ao sexo? • Variações hormonais • Características clínicas (p.ex. sintomas somáticos) • Diferentes recursos para enfrentar situações difíceis • Diferentes comportamentos adaptativos

  10. Janela de vulnerabilidade • Aumento da prevalência de condições psiquiátricas durante períodos de intensa variabilidade/flutuação hormonal • Resultados adversos por interrupção do milieu hormonal Soares CN. Expert Rev Neurother. 2007;7(10):1285-93. Rocca W et al. Neurology. 2007;69(11):1074-83. Almeida OP et al. Arch Gen Psychiatry 2008; Mar;65(3):283-9.

  11. Janela de oportunidade • Um estável milieu hormonal ou intervenções hormonais podem exercer um efeito profilático (p.ex., neuroproteção) • Intervenção/modulação hormonal pode exercer um efeito terapêutico Soares CN et al. Arch Gen Psychiatry. 2001;58(6):529-34. Rocca WA et al. Neurology. 2007;69(11):1074-83.

  12. Maior risco para queixas físicas e psicológicas durante períodos de maior variabilidade hormonal Pré-menstrual - TPM, EPM, TDPM Gravidez/pós-parto - blues, DPP, PPP Transição para menopausa- TDM, SVM TPM, síndrome pré-menstrual; EPM, exacerbação pré-menstrual; TDPM, transtorno disfórico pré-menstrual; “blues”, do inglês informal: sentimento de grande tristeza; DPP, depressão pós-parto; PPP, psicose pós-parto; TDM, transtorno depressivo maior; SVM, sintomas vasomotores (fogachos, sudorese noturna)

  13. Espectro de distúrbios pré-menstruais Mulheres em idade reprodutiva Sintomas pré-menstruais leves 75% TPM 20-40% TPM, síndrome pré-menstrual; TDPM, transtorno disfórico pré-menstrual. TDPM 3-9%

  14. “Em mulheres com síndrome pré-menstrual grave, a ocorrência de sintomas representa uma resposta anormal a mudanças hormonais” Schmidt et al. N Engl J Med. 1998;338:209.

  15. Administração na fase lútea Dia 28 Dia 14 Dia 1

  16. Depressão perinatal • 10% durante a gravidez • 12-16% no pós-parto

  17. Recaída na gravidez é comum Manutenção da Rx (n = 104) Descontinuação da Rx (n = 103) 1.0 0.9 0.8 0.7 Proporção de mulheres que se mantêm eutímicas 26% 0.6 0.5 0.4 0.3 68% HR: 5,0 (2,8-9,1) 0.2 0.1 0.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Semanas de gestação Cohen LS, et al. JAMA (2006) Collaborative Study (RO1).

  18. Perimenopausa Quando a vulnerabilidade abre caminho para a oportunidade

  19. Menopausa UPM Flutuações Hormonais Anos pré-menopausa Anos pós-menopausa UPM = último período menstrual. Santoro N, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:1495-1501. Kronenberg F. Ann N Y Acad Sci. 1990;592:52-86.

  20. Dilema clinico: depressão e a transição para menopausa Alterações do humor Perda de energia Défit de concentração Distúrbios de sono Alteração de peso Diminuição da libido Depressão Anedonia Tristeza Falta de esperança Ideação suicida Sintomas da Menopausa Fogachos Sudorese noturna Secura vaginal Joffe H, et al. Psychiatr Clin North Am. 2003;26:563-580. Soares CN, et al. CNS Spectrums. 2005;10:489-497.

  21. Mulheres menopáusicas reportam uma variedade de sintomas fisiológicos, psicológicos e somáticos Sintomas Fisiológicos • Fogachos (dia e noite)1 • Distúrbios de sono 1,2 • Queixas Urogenitais3 Sintomas Psicológicos • Irritabilidade1,2 • Sintomas Depressivos4,5 • Distúrbios de Humor1 • Baixa Libido6 Sintomas Somáticos • Dores7 • Fadiga1 1.Kronenberg F. Ann N Y Acad Sci. 1990:592:52-68. 2.Bachmann GA. J Reprod Med. 2005;50:155-165. 3.Cedars MI, Evans M. In: Scott JR, et al, eds. Danforth’s Obstetrics and Gynecology. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2003:721-731. 4.Bromberger JT, et al. Am J Public Health. 2001;91:1435-1442. 5.Schmidt PJ, et al. Am J Psychiatr. 2004;161:2238-2244. 6.Dennerstein L, et al. Fertil Steril. 2001;76:456-460. 7.Dugan SA, et al. Clin J Pain. 2006;22:325-331.

  22. Aumento do risco de primeiro episódio de depressão durante a transição para a menopausa Status menopausal durante seguimento Pré-menopausa (n = 95) Perimenopausa (n = 326) Perimenopausa com SVM graves (n = 135) 0 5 10 15 20 Mulheres com primeiro episódio de depressão (%) SVM = sintomas vasomotores Cohen LS, Soares,CN, Otto MW et al. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:385-390.

  23. Factores psicossociais e outros 3 Caminhos da depressão associada à menopausa Alterações no estradiol 1 2 Distúrbios de sono Fogachos Depressão

  24. Fatores associados à depressão durante a transição para a menopausa FSH = follicle-stimulating hormone; LH = luteinizing hormone; E2 = estradiol; TMS = síndrome pré-menstrual. Avis NE, et al. Ann Epidemiol. 1994;4:214-220.Freeman E, et al. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:375-382. McKinlay JB, et al. Am J Epidemiol. 1987;125:110-121.Joffe H, et al. Menopause. 2002;9:392-398. Freeman EW, et al. Obstet Gynecol. 2004;103:960-966. Schmidt PJ, et al. Am J Psychiatry. 1990;147:230-234.

  25. Efeitos dos estrógenosno cérebro

  26. 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 Compreendendo o impacto do estrogênio no funcionamento cerebral Papel terapêutico na DPP Papel terapêutico na TPM Perda da eficácia no TDM pós-menopausa Papel terapêutico nos Sintomas Vasomotores Descoberta de efeitos anestésicos dos hormônios Efeitos hormonais na função cerebral melhor caracterizados Papel terapêutico no TDM na perimenopausa (monoterapia e augmentação) Identificados alvos hormonais no cérebro & efeitos intracelulares Pre-clinico Clinico DPP= depressão pós-parto; TPM-síndrome pré-menstrual; TDM=transtorno depressivo maior.

  27. Estrógeno tem múltiplos efeitos sobre os sistemas neurotransmissores e regiões envolvidas no TDM e nos sintomas menopáusicos (SVM) Durante períodos de extrema flutuação estrogênica ou declínio, mulheres podem estar predispostas à disregulação de regiões cerebrais afetadas Modulação estrogênica de regiões/sistemas-chave Regiões cerebrais envolvidas no TDM e nos sintomas menopáusicos = áreas diretamente influenciadas por estrógenos Figura adaptada de Charney DS. Am J Psychiatry. 2004;161:195-216.

  28. Estrógenos podem afetar as vias serotonérgicas e noradrenérgicas Evidência suporta papel dos estrogênios sobre 5-HT e NE em: • Síntese • Liberação • Atividade de receptores Deecher DC. Expert Opin Investig Drugs. 2005;14:435-448.

  29. Estudo coorte da Clínica Mayo sobre ooforectomia e idade • Mulheres com ooforectomia unilateral ou bilateral antes da menopausa foram comparadas ao grupo de referência • Todas as cirurgias realizadas entre 1950 e 1987 • Mulheres seguidas por uma média de 25-29 anos • Avaliação dos riscos de desenvovimento de 1) problemas cognitivos ou demência; e 2) Parkinsonismo Rocca WA et al. Neurology 2007; 69:1074. Rocca WA et al. Neurology 2008;70:200-209.

  30. Estudo coorte da Clínica Mayo sobre ooforectomia e idade • O risco de desenvolver prejuízo cognitivo ou demência foi maior (HR=1.46; IC=95%=1,13-1,90) entre as mulheres que foram submetidas a ooforectomia (N=1489) unilateral ou bilateral comparadas ao grupo de referência (N=1472) • O risco foi aumentado em mulheres mais jovens no momento da cirurgia; p.ex., mulheres cuja cirurgia foi antes dos 38 anos tiveram quase 3 vezes mais chance comparado ao grupo controle • Mulheres que tiveram suas cirurgias antes dos 48 anos, mas que receberam tratamento com estrógeno, até pelo menos os 50 anos, não tiveram risco aumentado Rocca WA et al. Neurology 2007; 69:1074. Rocca WA et al. Neurology 2008;70:200-209.

  31. Mulheres pós-menopáusicas: associação entre volume hipocampal e exposição ao estrógeno * * 4500 p < 0,05 4000 Volume Hipocampal (mm3) Usuárias de TE (n=16) 3500 Ex-usuárias (n=10) Nunca foram usuárias (n=15) Homens (n=15) 3000 0 Hipocampo Direito Hipocampo Esquerdo Lord C et al. Neurobiology of Aging. 2008;29:95-101. TE= terapia estrogênica

  32. 60,000 50,000 40,000 30,000 20,000 10,000 0 60,000 50,000 40,000 30,000 20,000 10,000 0 Jan 01 Jan 01 Mar 01 Mar 01 May 01 May 01 Jul 01 Jul 01 Sep 01 Sep 01 Nov 01 Nov 01 Jan 02 Jan 02 Mar 02 Mar 02 May 02 May 02 Jul 02 Jul 02 Sep 02 Sep 02 Nov 02 Nov 02 Jan 03 Jan 03 Mar 03 Mar 03 May 03 May 03 Jul 03 Jul 03 Sep 03 Sep 03 Nov 03 Nov 03 Prescrições de TH e antidepressivos (AD)* antes e depois dos resultados do WHI Período 1 Período 2 Prescrições de AD Número de Prescrições Prescrições de TH ß = 33.2 ± 5.8* ß = 6.1 ± 7.1 Prescrições de AD Número de Prescrições Prescrições de TH ß = 16.8 ± 8.0 ß = 25.6 ± 4.8* Base: modelos de regressão linear do número de prescrições contra o tempo, para cada tipo de prescrição (TH e AD) e para cada período de tempo (11 meses antes e 11 meses depois de Julho de 2002) *citalopram, fluoxetine, sertraline, fluvoxamine, paroxetine, venlafaxine, nefazadone and trazadone McIntyre, R. S. et al. CMAJ 2005;172:57-59

  33. Depressão durante a “Janela Menopáusica”:pontos-chave a se considerar no seu tratamento • Estratégias hormonais podem ser úteis para o tratamento dos sintomas depressivos associados à menopausa • Estratégias não-hormonais podem ser úteis no tratamento dos sintomas somáticos relacionados à menopausa Soares CN. Expert Rev Neurother. 2007;7(10):1285-93.

  34. Depressão durante a “Janela Menopáusica”:pontos-chave a se considerar no seu tratamento • Antidepressivos podem ter uma eficácia diversa em diferentes subgrupos (p/ex., sexo e idade). • Presença/gravidade dos sintomas relacionados à menopausa (p/ex., fogachos, distúrbios de sono) são associados a baixa recuperação funcional. Soares CN. Expert Rev Neurother. 2007;7(10):1285-93.

  35. Gabapentina Terapia Estrogênica Agentes GABA-A Agentes ISRS/IRSN Tratamento dos sintomas relacionados à menopausa Fogachos Distúrbios de sono Depressão

  36. Função da terapia hormonal menopáusica • A terapia estrogênica demonstrou ser eficaz na diminuição dos sintomas depressivos em comparação ao placebo Placebo 17  E2 25 20 15 Escore Médio MADRS 10 5 0 PeríodoBasal Semana 4 Semana 8 Semana 12 Washout Soares CN, et al. Arch Gen Psychiatry. 2001;58:529-534.

  37. Tratamento com escitalopram vs. TH para depressão associada à menopausa e qualidade de vida Mudanças a partir do basal em escores de depressão (MADRS), e em Qualidade de Vida (MENQOL) e após 8 semanas de tratamento com escitalopram (n=16) ou hormonioterapia (n=16); análise LOCF Soares CN, et al. Menopause. 2006;13(5):780-6.

  38. Os agentes duais (5HT e NE) oferecem algo melhor?

  39. p  0,01 9% 23% Placebo 50 50% ISRSs* 45 SNRI 44% Venlafaxine 40 SNRI 35 35% Ìndice de Remissião (%) 30 SRI 27% 25 SRI 20 15 10 5 0 Com TH Sem TH Impacto da idade e do uso de TH sobre a resposta à terapia antidepressiva Análise agrupada de 8 estudos de depressão; mulheres >50 y *ISRSs = fluoxetina, fluvoxamina e paroxetina. Em ambos os grupos: venlafaxina foi significantemente maior do que os ISRSs e placebo; ISRSs > placebo somente no grupo com TH. Mulheres mais idosas = age  50 Thase ME, et al. J Women's Health 2005;14:609

  40. Duloxetina trata o TDM e melhora os sintomas menopausais e qualidade de vida Menopausal symptom median baseline and study end scores after 8 weeks of open-label duloxetine therapy for study completers (N = 14) A. B. 16 60 Baseline Study End Baseline Study End ** ** 14 30 ** 12 25 10 8 Median MEN-QOL/PSQI Score 8 ** Median HFDIS/GCS Score ** 15 6 ** ** 10 4 ** * * 5 2 * 0 0 GCS Total MEN-QOL Vasomotor HFRDIS MEN-QOL Psychosocial MEN-QOL Physical GCS Somatic PSQI MEN-QOL Sexual Function GCS Vasomotor GCS Psychological GCS Sexual Function *P ≤0.04; **P <0.01 GCS = Greene climacteric scale; HFRDIS = hot flash related daily interference scale; MEN-QOL = menopause-specific quality of life questionnaire; PSQI = Pittsburgh sleep quality index. Joffe H, et al. J Clin Psychiatry. 2007; 68:943-950.

  41. Dados agrupados de estudos multicêntricos, de 8 semanas, com Pristiq (50-400 mg/dia) ou placebo para o tratamento de TDM. Principais Avaliações: ESCALA DE FUNCIONALIDADE DE SHEEHAN (SDS) escore total e domínios individuais: - trabalho - vida social / atividades de lazer - responsabilidades familiares / domésticas - incapacidade profissional / social WHO-5 escore total e 5 itens individuais: - bons pensamentos - calmo / relaxado - ativo / vigoroso - renovado / descansado - interessado em atividades O escore total WHO-5 varia de 0 a 25, sendo que o maior escore indica uma melhora no bem-estar Apresentado no IAWMH Meeting, Melbourne, 2008; APA Meeting, Washington DC, 2008

  42. IAWMH Meeting, Melbourne, 2008; APA Meeting, Washington DC, 2008

  43. IAWMH Meeting, Melbourne, 2008; APA Meeting, Washington DC, 2008

  44. Em Resumo… • Variações hormonais podem contribuir para o desenvolvimento de algumas condições psiquiátricas e queixas somáticas – “janela de vulnerabilidade”. • Milieu hormonal e/ou intervenções hormonais podem atenuar o risco para ou a gravidade de algumas condições psiquiátricas e queixas somáticas – “janela de oportunidade”.

  45. Em Resumo… • Psiquiatras e outros profissionais de saúde podem se beneficiar do melhor entendimento do papel das estratégias hormonais e não-hormonais para o tratamento dos transtornos de humor, de sono e de ansiedade em mulheres. • O uso de um novo IRSN pode fornecer um benefício adicional no manejo da depressão em mulheres

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