Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)

1. Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) Pr Xavier Hébuterne Pôle digestif, Hôpital de l’Archet, CHU de Nice xavier.hebuterne@unice.fr

2. Epidémiologie des Maladies Inflammatoires Cryptogénétiques de l’Intestin (MICI) • Maladie de Crohn et RCH • Touche adulte jeune • Incidence en augmentation • Gradient classique Nord-Sud • Formes familiales • Rôle du tabac +++

3. Incidence des MICI en France Incidence nombre de cas/100.000/an

5. IBD loci DLG5 IBD3 IBD7 IBD2 SLC22A4/5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 IBD8 IBD6 IBD4 CARD15 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Y X

6. Card15/Nod2 agit en réseau Intégré avec la voie des TLR et les autres voies (TAK1, CLAN). Rôle de Card15/Nod2 dans l’activation de la caspase 1 et de la production d’IL1b.

7. Proportion de malades mutés

8. Estimation du risque de maladie de Crohn en fonction du nombre de mutations

9. Tabac Sucres raffinés Fast-food et Cola Microparticules Dentifrice Chewing-gum Margarine Fibres Levure de boulanger Alcool Café Corn-flakes Curry Eau chaude Réfrigération Infections périnatales Infections dans l’enfance Antibiotiques Adénoïdectomie Allaitement Evènements de vie Contraceptifs Rougeole Vaccination rougeole Mycobactéries Yersinia E Coli Facteurs d’environnement étudiés au cours de la maladie de Crohn

11. Le réfrigérateur ? Hugot et al Lancet 2003

12. Signes digestifs et généraux révélateurs d’une maladie de Crohn

13. Signes digestifs et généraux révélateurs d’une RCH

14. Signes extra-digestifs • Articulaires : • Oligo-arthrite périphérique : 15-20% • Sacroiliite isolée : 10% • SPA : 1-5% • Cutanés • Erythème noueux : 10-15% • Aphtes buccaux : 5-10% • Pyoderma gangrénosum : 1-3% • Autres • Anomalies biologiques hépatiques : 10-30% • Cholangite sclérosante primitive 1-5% • Atteinte oculaire : 4-10% • Thromboses vasculaires : 1-7% • Amylose 1%

15. Différences morphologiques entre maladie de Crohn et rectocolite hémorragique

16. Différences histologiques entre MC et RCH

17. Maladie de Crohn : aspects observés lors de la colonoscopie

18. RCH : aspects observés lors de la colonoscopie

19. Lésions ano-périnéales de Crohn

20. Iléite Terminale (abcès du dome vésical Région de l’ouraque !) Double sténose Sténose pré-valvulaire très serrée (bézoard de fibres alimentaires expliquant le syndrôme de Koenig d’il y a qq jours) Caecum (sain) Caecum (sain)

21. Aspect radiologique de la maladie de Crohn

22. Mme C. Crohn colique gauche + MAP Hémicolectomie Gauche coelioscopique Colon sain muqueuse saine 5cm en amont et en aval Colon sain muqueuse saine 5cm en amont et en aval

23. M. G trois semaines après infliximab Fesse G saillante luisante Crépitations Aspect de cellulite Orifice 2° fistuleux Nécrose des tissus celluleux de La fosse ischio rectale G

24. Air en sous lévatorien Dt et G

26. Drainage rétro-anal vers la Dte Zone de fusée nécrotique vers La Dte Drainage de la fosse ischio rectale G Après excision des tissus nécrotiques Drainage en séton de la fistule anale causale

27. La vidéo-capsule

28. Suspected Crohn’s disease Colonoscopy ileoscopy Negative Positive Obstructive symptoms Stop Positive Negative Other modalities Capsule Endoscopy Suspicion de Maladie de Crohn

29. Maladie de Crohn

30. Sténose jéjunale à l’entéroscopie

31. Dilatation d’une Sténose jéjunale

32. Complications de la maladie de Crohn • Digestives: sténose, hémorragie, perforation • Cancer du côlon • Conséquences osseuses et musculaires • Conséquences nutritionnelles • Complication des traitements • Conséquences sociales

33. Risque de développer un cancer chez un malade présentant une dysplasie de bas grade 15 à 25% des patients avec une atteinte pancolique feront un cancer dans les 30 ans, ce qui justifie une surveillance intensive Ullman et al Gastroenterology 2003

34. Prévalence de l’ostéopénie au cours des MICI dans les principales études publiées

35. MICI et os : les suspects Inflammation Chronique (cytokines) Corticoïdes Carence en oestrogènes Malabsorption (atteinte étendue, résections, cholestyramine) Régimes pauvres en calcium et vitamine D Dénutrition Tabac Diminution de l’activité physique

36. Conséquences osseuses et musculaires de la maladie de Crohn Prévalence de l’ostéopénie (%) Prévalence de la sarcopénie (%) Sarcopénie Ostéopénie Schneider et al. Inflam Bowel Dis sous presse

37. Les moyens thérapeutiques • Anti-inflammatoires intestinaux (5ASA) • Corticoïdes • Immunosuppresseurs • Les biothérapies • Autres traitements potentiellement utiles • Traitements endoscopiques • Traitements chirurgicaux • Traitements symptomatiques ou adjuvants • Autres facteurs

38. Anti-inflammatoires intestinaux • Dérivés salicylés qui ont une action topique • La molécule active est l’acide 5-aminosalicylique (5 ASA ou mésalazine) • Absorption duodéno-jéjunale totale qui nécessite des artifices techniques pour la délivrer au niveau des sites intestinaux atteints par la maladie • Intérêt décroissant pour la MC • Traitement de référence des RCH d’intensité modérée • Rôle anti prolifératif démontré

39. 5 ASA et risque de cancer colo-rectal

40. Efficacité des corticoïdes classiques par voie orale dans les poussées de Crohn et de RCH • Utilisés à la posologie de 0,75 à 1 mg/kg/j pendant 3 à 6 semaines suivies d’une diminution progressive • Efficacité élevée et rapide : environ 90% de rémission • Risque de corticodépendance (20% des malades) et de récidive précoce à l’arrêt (50% à 18 mois) Utilisation au long cours impossible

41. Azathioprine (Imurel) • Traitement de référence dans la maladie de Crohn • 2 à 2,5 mg/kg/j pour l’AZA • Efficacité retardée 3 à 9 mois • Maintien en rémission : OR 2,27 (1,76-2,93) • Rechute à l’arrêt • Surveillance NFS, ASAT, ALAT • Risque théorique accru d’infection • Tératogène mais nombreuses grossesses sous Imurel

42. Métabolisme de l’azathioprine 6-méthylmer- captopurine ribonucléotides (6-MMPR) Toxicité hépatique 6-méthyl MP 6-MMP 0,3% : inactivité 11% : activité basse 89% : activité haute Induction : AZA, furosémide Inhibition : 5-ASA Thiopurine S-méthyl- Transférase (TPMT) TPMT Hypoxanthine guanine Phosphoribosyl tranférase (HGPRT) 6-thiosine 5’ monophosphate (6-TIMP) AZA 6 MP Efficacité Xanthine oxydase 6-thioguane nucléotides (6-TGN) Taux thérapeutiques >235 pmol/8x108 RBC Déficit : hypo-uricémie Inhibition : allopurinol (CI) Acide 6-thiourique 6-TU Toxicité hématologique

43. Infliximab et maladie de Crohn active : étude contrôlée • 108 patients • MC réfractaire à un traitement médical conventionnel • CDAI 220-400 • Traitement : une perfusion unique en 2 heures • Placebo • 5 mg/kg • 10 mg/kg • 20 mg/kg Résultats à 4 semaines Réponse CDAI diminué de 70 pts Rémission CDAI<150 pts Targan et al. N Engl J Med 1997

44. Infliximab et maladie de Crohn active : effet sur les lésions endoscopiques 30 patients, MC chronique active, étude contrôlée D’Haens et al. Gastroenterology 1999

45. Infliximab et maladie de Crohn fistulisée • 94 patients • Fistules entéro-cutanées périanales ou abdominales depuis au moins 3 mois rebelles aux traitements conventionnels • Traitement : trois perfusions à S0, S2, S6 • Placebo • 5 mg/kg • 10 mg/kg Present et al. N Engl J Med 1999

46. Questions posées par l’infliximab • Qui traiter ? • Traitement de maintenance ? • Traitement de première ligne ? • Sécurité à long terme ? • Implications médico-économiques ? • Rôle d’un traitement immunosuppresseur classique associé ? • Importance des anticorps anti-infliximab ? • Intérêt d’une prémédication pour diminuer les réactions intolérance ? • Place des nouceaux anti TNF : adalilumab, certozilumab pegol • Places des autres molécules …

47. CDP571 Afelimomab Infliximab Murine sequences Human sequences Etanercept Certozi- lumab pegol Adalimumab Molécules anti-TNF alpha

48. Adalimumab : Humira • AC anti-TNF humanisé • Voie sous-cutanée • AMM pour polyarthrite rhumatoïde • AMM récente pour la maladie de Crohn

49. CLASSIC I : Résultats à 4 semaines Placebo/placebo Adalimumab 40/20 Adalimumab 80/40 Adalimumab 160/80 70 * * 59% 59% * 60 * 54% 50% 50 * 40% 40 36% Percentage of Patients 37% 34% 30 24% 25% 18% 20 12% 10 0 Clinical Remission Clinical Response, Clinical Response, D D 70 100 *P <0.05 Clinical remission=CDAI<150 D D Clinical response 70/ 100=CDAI decrease from baseline ?70 or ?100 DRAFT SLIDES DO NOT DISTRIBUTE

50. Anticorps anti-interleukin-12 Mannon et al. N Engl J Med 2004