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Immunology 免疫学教研室 白慧玲

Immunology 免疫学教研室 白慧玲. 20 世纪初即发现，在不同种属或同种不同系别的个体间进行正常组织或肿瘤移植会出现排斥反应，这是受者与供者组织不相容的反映。 研究证明，同种异体间的排斥现象本质上是一种免疫应答，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。 代表个体特异性的同种抗原 ( 移植排斥反应的抗原 ) 称为 移植抗原 （ transplantation antigen ）. 主要组织相容性抗原. 主要移植抗原. 人类白细胞抗原 HLA. 移植抗原. 次要移植抗原. 主要组织相容性 复合体 MHC. 主要组织相容性复合体.

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  1. Immunology 免疫学教研室 白慧玲

  2. 20世纪初即发现，在不同种属或同种不同系别的个体间进行正常组织或肿瘤移植会出现排斥反应，这是受者与供者组织不相容的反映。20世纪初即发现，在不同种属或同种不同系别的个体间进行正常组织或肿瘤移植会出现排斥反应，这是受者与供者组织不相容的反映。 • 研究证明，同种异体间的排斥现象本质上是一种免疫应答，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。 • 代表个体特异性的同种抗原(移植排斥反应的抗原)称为移植抗原（transplantation antigen）

  3. 主要组织相容性抗原 主要移植抗原 人类白细胞抗原 HLA 移植抗原 次要移植抗原 主要组织相容性 复合体MHC

  4. 主要组织相容性复合体 Major histocompatibility complex MHC

  5. 在人类MHC称为HLA基因或HLA复合体，其产物为HLA分子或HLA抗原。目前已经证实MHC不仅与移植有关，而且也与免疫应答和调节有关。在人类MHC称为HLA基因或HLA复合体，其产物为HLA分子或HLA抗原。目前已经证实MHC不仅与移植有关，而且也与免疫应答和调节有关。 • MHC在不同物种中处于的染色体位置不同，其中小鼠的MHC又称H-2复合体，位于17号染色体上，而人类的HLA则位于第6号染色体上。 • 小鼠由于繁殖快，易于饲养等特点，成为研究MHC最重要的动物模型，迄今对人类MHC的研究大多借鉴小鼠MHC H-2复合体的研究。

  6. 一、人类MHC定位及结构

  7. HLA复合体位于人第6号染色体的短臂上，共有224个基因座位，其中128个为功能性基因，有表达的产物-HLA分子，96个为伪基因，没有产物表达。按其表达产物的的结构表达方式、组织分布与功能可将这些基因座位分为三类。HLA复合体位于人第6号染色体的短臂上，共有224个基因座位，其中128个为功能性基因，有表达的产物-HLA分子，96个为伪基因，没有产物表达。按其表达产物的的结构表达方式、组织分布与功能可将这些基因座位分为三类。

  8. I类基因 II类基因 III类基因 HLA复合体 第6号染色体 着丝点 DP DQ DR C 4 B A B A B B A B A Bf C2 B C A HLA 第6号染色体 HLA结构简图

  9. I类基因 II类基因 III类基因 H-2 K Aß Aa Eß Ea C D L 第17号染色体 DP DQ DR C 4 B A B A B B A B A Bf C2 B C A HLA 第6号染色体 H-2和HLA结构简图

  10. （一）HLA-I类基因及产物结构 • 经典的HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个基因座位（下图）。

  11. HLA-I的基因产物称HLA-I类分子或HLA-I类抗原 • 分布：各组织的有核细胞表面，以淋巴细胞上的密度最大。 • 结构：有一条重链a和一条轻链ß2-m组成多肽链。 a 链胞外区从N末端依次为a1 a2 a 3三个结构域， a1 a2 为可变区是抗原结合部位，也是T细胞抗原受体的识别部位， a 3为T细胞分化Ag CD8的识别部位，即T细胞CD8是I类抗原的受体，对CTL的识别限制。提呈内源性抗原。

  12. HLA-I类分子结构 * 由链（重链）和链（轻链）组成的异源二聚体，其中重链由HLA-I类基因编码且为跨膜链，具有多态性。 * 可分为4个区 (1)肽结合区：结合抗原肽，多态性区域 (2)Ig样区：与CD8分子结合的部位 (3)跨膜区：将HLA分子锚定在胞膜上 (4)胞浆区：与信息转导有关

  13. MHC-I类分子结构 α链：43KDa β链：12KDa

  14. MHC class I with bound peptides. (a) Space-filling model of human class I molecule HLA-A2 (white) with peptide (red) from HIV reverse transcriptase (amino acid residues 309–317) in the binding groove. ß2-microglobulin is shown in blue. Residues above the peptide are from the a1 domain, those below from a2.

  15. c) Representation of a1 And a 2 domains of HLA-B27 and a bound antigenic peptide

  16. （二）HLA-II类基因及产物结构 • HLA-II类基因在复合体中位于近着丝点一端，结构最为复杂，由DP、DQ、DR 三个亚区组成，每个亚又包含两个或两 个以上的功能基因座位，分别编码分子量相近的a、ß链，形成DRa-DRß、DQa-DQß和DPa-DPß三种异二聚体。DR含有5 个功能基因，一个为DRA-DRa，4个为 DRB： DRB1、DRB3-DRB5，它们和DRA构成不同的单元型，其产物显示不同的DR特异性。

  17. HLA-II的基因产物称HLA-II类分子或HLA-II类抗原 • 分布：分布于B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、胸腺上皮细胞和人活化的T细胞等细胞表面。 • 结构：由a、ß链组成，各有两个胞外区a1、a2和ß1、ß2。a1、ß1为易变区，是抗原结合部位，也是T细胞抗原识别部位，a2、ß2为恒定区， ß2区是T细胞分化抗原CD4的识别部位（T细胞分化抗原CD4是 ß2的受体），对Th的识别限制。

  18. .HLA-II类分子的结构 * 由链和链组成的异源二聚体， 链和链均由HLA-II类基因编码且均为跨膜链，均具有多态性。 * 可分为4个区 (1)肽结合区：结合抗原肽，多态性区域 (2)Ig样区：与CD4分子结合的部位 (3)跨膜区：将HLA分子锚定在胞膜上 (4)胞浆区：与信息转导有关

  19. MHC-II类分子结构 α链：34KDa β链：29KDa

  20. class II molecules with bound peptides (b) Space-filling model of human class II molecules HLA-DR1 with the DRachain shown in white and the DR ßchain in blue. The peptide(red) in the binding groove is from influenza hemagglutinin

  21. （三）MHC（HLA）的功能 • 1、参与处理抗原、呈递抗原， • 2、参与T细胞限制性识别（MHC限制性） • 3、参与T细胞在胸腺的分化 • 4、诱导同种移植排斥反应

  22. 外源性抗原的加工与处理 内体/溶酶体 13-18aa

  23. 抗原加工相关转运体TAP

  24. 参与T细胞限制性识别（MHC限制性）

  25. 抗原提呈 MHC分子的抗原结合凹槽选择性结合抗原肽 →形成MHC分子-抗原肽复合物 →以MHC限制性的方式供T细胞识别 →启动特异性免疫应答。 * CD4+T细胞识别抗原肽/MHC-II复合物 * CD8+T细胞识别抗原肽/MHC-I复合物

  26. MHC分子提呈抗原肽供T细胞识别

  27. 参与T细胞在胸腺的分化

  28. 二、MHC（HLA）的遗传特征 • 单元型遗传 • MHC的多态性 • 连锁不平衡

  29. （一）单元型（单倍体）遗传 HLA是一组紧密连锁的基因群，很少发生同源染色体之间的交换构成一个单元型(hapltype)。所以单元型是指同一条染色体上HLA不同基因座位等位基因特定的基因组合。在遗传过程中HLA作为一个完整的单位遗传给子代。

  30. 表型phenotype：某一个个体的HLA抗原特异性； • 基因型genotype：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合； • 单元型haplotype：HLA在同一条染色体上的组合。

  31. (a) Illustration of inheritance of MHC haplotypes in inbred mouse strains.The letters b/b designate a mouse homozygous for the H-2b MHC haplotype, k/k homozygous for the H-2k haplotype, and b/k a heterozygote. Because the MHC loci are closely linked and inherited as a set, the MHC haplotype of F1 progeny from the mating of two different inbred strains can be predicted easily.

  32. (b) Acceptance or rejection of skin grafts is controlled by the MHC type of the inbred mice.The progeny of the cross between two inbred strains with different MHC haplotypes (H-2b and H-2k) will express both haplotypes (H-2b/k) and will accept grafts from either parent and from one another. Neither parent strain will accept grafts from the offspring.

  33. (c) Inheritance of HLA haplotypes in a hypothetical human family. In humans, the paternal HLA haplotypes are arbitrarily designated A and B, maternal C and D. Because humans are an outbred species and there are many alleles at each HLA locus, the alleles comprising the haplotypes must be determined by typing parents and progeny.

  34. 粗略估计，人群中的单元型数目超过5×108， 而由两个单元型所决定的表型更是不计其数。 人类细胞内的两个同源染色体分别来自父母， 故比较两个同胞间单元型型别，存在三种可 能性：两个单元型均相同，几率为25%；两 个单元型均不同，几率为25%；有一个单元 型相同几率为50%。此遗传规律在器官移植 供者的选择及法医亲子鉴定中得到应用。

  35. （二）MHC（HLA）的多态性 对同一个个体而言，染色体上任一基因座位只能有两个等位基因，分别来自父、母同源染色体，但在随机婚配的群体中，同一基因座位可能存在两个以上等位基因，此现象称为多态性。所以多态性是指群体中各座位等位基因的变化。

  36. 1、复等位基因 2、共显性表达 MHC（HLA）的多态性的产生机制

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