FEBRE AMARELA Profa . Alessandra Pardini Disciplina : Imunologia Clínica

1. FEBRE AMARELA Profa. Alessandra Pardini Disciplina: ImunologiaClínica AX, PARDINI

2. Histórico • No Brasil, a febre amarela apareceu pela primeira vez em Pernambuco, no ano de 1685, onde permaneceu durante 10 anos. A cidade de Salvador também foi atingida, onde causou cerca de 900 mortes durante os seis anos em que ali esteve. • A realização de grandes campanhas de prevenção possibilitou o controle das epidemias, mantendo um período de silêncio epidemiológico por cerca de 150 anos no País.

3. O ciclo silvestre só foi identificado em 1932 e desde então surtos localizados acontecem nas áreas classificadas como áreas de risco: indene (estados do Acre, Amazonas, Pará, Roraima, Amapá, Rondônia, Mato Grosso, Mato Grosso do Sul, Tocantins, Goiás, Distrito Federal e Maranhão) e de transição (parte dos estados do Piauí, Bahia, Minas Gerais, São Paulo, Paraná, Santa Catarina e Rio Grande do Sul). • No período de 1980 a 2004, foram confirmados 662 casos de febre amarela silvestre, com ocorrência de 339 óbitos, representando uma taxa de letalidade de 51% no período.

4. Introdução • Febreamarela é umadoençainfecciosa - flavivírus, cujoreservatório natural sãoosprimatasnão-humanosquehabitam as florestastropicais. • Doença febril aguda, de gravidade variável, causada por um vírus que compromete vários órgãos, sendo o fígado e os rins os mais atingidos.

5. A febre amarela é uma doença febril aguda, causada por um arbovírus do gênero Flavivirus e transmitida por mosquitos (Haemagogus spp., Sabethes spp. e Aedes ssp). • Apresenta-se sob dois ciclos epidemiológicos distintos, a febre amarela silvestre e a febre amarela urbana (erradicada no Brasil desde 1942). Existem dois tipos de febre amarela: • a) silvestre, transmitida pela picada do mosquito Haemagogus • b) urbana transmitida pela picada do Aedes aegypti (o mesmo que transmite a dengue e que foi reintroduzido no Brasil na década de 1970).

6. Emboraosvetoressejamdiferentes, o vírus e a evoluçãodadoençasãoabsolutamenteiguais. A febreamarelanão é transmitida de umapessoapara a outra. A transmissão do vírusocorrequando o mosquito pica umapessoaouprimata (macaco) infectados, normalmenteemregiões de floresta e cerrado, e depois pica umapessoasaudávelquenãotenhatomado a vacina.

7. Transmissão: A Febre Amarela Silvestre ocorre nas florestas, matas e áreas rurais da região endêmica. A transmissão se faz através da picada de mosquitos silvestres (Haemagogus e Sabethes) infectados pelo vírus, no ciclo:

8. A forma urbanajáfoierradicada. O últimocaso de que se tem notíciaocorreuem 1942, no Acre, maspodeacontecer novo surto se a pessoainfectadapela forma silvestredadoençaretornarparaáreas de cidadesondeexista o mosquito da dengue queprolifera e atacadurante o dia.

9. Impacto epidemiológico • Acomete cerca de 200.000 pessoas no mundo a cada ano e causa em torno de 30.000 mortes (OMS, 1992) • Letalidade elevada (~ 50%) • Elevado potencial epidêmico • Alto custo social e econômico em situações de surtos e epidemias • Ciclo silvestre não passível de eliminação • Sem tratamento específico • Doença imunoprevenível É uma doença de notificação compulsória

10. SintomasOs principaissintomasdafebreamarela - febrealta, mal-estar, dor de cabeça, dor muscular muito forte, cansaço, calafrios, vômito e diarréiaaparecem, emgeral, de três a seisdiasapós a picada (período de incubação). • A infecção pelo vírus amarílico determina, no homem, desde quadro inaparente e pouco sintomático (cerca de 90% dos casos) até formas fulminantes.

11. QuadroClínico • Febre – quedura 3 a 4 dias; acompanhada de quadro, com desenvolvimentoabrupto, de: mal estar; calafrios; cefaléia; dornaregiãolombar; náuseas; vertigem; sinal de Faget (dissociaçãofebre), pulso; hiperemiaconjuntival; eritema facial. O quadro típico da doença se caracteriza por uma evolução bifásica, com um período de infecção, período de remissão e período de intoxicação. a) Infecção: 3 dias, com início súbito e sintomas gerais como febre, calafrios, cefaléia, mialgia generalizada, prostração, náuseas e vômitos. b) Remissão: declínio da temperatura e diminuição dos sintomas, provocando uma sensação de melhora no paciente. c) Intoxicação: ocorre em cerca de 15 a 25% dos pacientes infectados com expressão clínica, caracteriza-se pela predominância dos sintomas de insuficiência hepato-renal, dor abdominal intensa, icterícia, manifestações hemorrágicas (petéquias, equimoses, hematomas, epistaxe, gengivorragia, hemorragia conjuntival, hemoptise ou hemoperitônio), oligúria e anúria, acompanhados de albuminúria e prostração intensa.

12. Principais manifestações clínicas

13. A lesãohepato - renal evoluiem 7 a 10 dias, com altataxa de mortalidade e o quadro final apresenta: • delírio; - coma; - hipotensão; - hipoglicemia; - hipotermia; - acidosemetabólica; - edema cerebral; - hemorragiaperivascular. Os pacientesquesobrevivemapresentamcansaço e fraquezadurantesemanas.

14. Fisiopatologia No local dapicadaocorre a replicação viral, seguindo-se a penetração no interior das célulasdendríticas; estas e oscanaislinfáticosdisseminam a infecçãoaosgânglioslinfáticos, rins, baço e medulaóssea. Nosrinsocorreinsuficiência renal quandoostúbulossofremdegeneraçãogordurosa e eosinofílica, devido à lesãopelovírus, hipotensão e comprometimentohepático. A lesãohepáticaocorrenosestágiosfinaisdadoença, porefeitodireto do víruscausandomortecelular. À medidaqueaumenta o comprometimentohepático surge coagulação vascular disseminada, causadapeladiminuiçãodasíntese dos fatores de coagulaçãodependentesdavitamina K. O choqueocorredevido à liberaçãoemníveis altos de citocinas: interleucina – 6, antagonista do receptor dainterleucina- 1 e fator de necrosetumoralalfa (TNF).

16. Aproximadamentemetade dos casosdadoençaevoluibem. Os outros 15% podemapresentar, além dos jácitados, sintomas graves comoicterícia, hemorragias, comprometimento dos rins (anúria), fígado (hepatite e coma hepático), pulmão e problemascardíacosquepodemlevar à morte. Umavezrecuperado, o pacientenãoapresentaseqüelas.

18. Epidemiologia Freqüência – predominanaÁfrica e América do Sul; emoutroslocaisocorreempessoasqueretornam de áreasendêmicas. Mortalidade – oscasosfataisvariam de 5 a 70%; >50% dos pacientesqueprogridempara a fasetóxica, morrem. Empresença de icterícia, a taxa de mortalidadeatinge 20%.

21. DiagnósticoComo ossintomasdafebreamarelasãomuitoparecidos com osda dengue e damalária, o diagnósticopreciso é indispensável e deve ser confirmadoporexameslaboratoriaisespecíficos, a fim de evitar o risco de epidemiaemáreasurbanas, onde o víruspode ser transmitidopelo mosquito da dengue. À admissão, devem ser solicitados: hemograma, glicemia, TGO, TGP, fosfatase alcalina, gama-GT, uréia, creatinina, bilirrubina total e frações, albumina. Solicitar hemocultura nos casos em que se suspeita de infecção bacteriana associada.

22. ExamesLaboratoriais Hemograma - leucopenia e neutropenia; - trombocitopenia; - hemoconcentraçãoinicial com aumento de hematócrito; a seguir, a hemorragia e hemodiluiçãocausamdiminuição de todososcomponentes do hemograma. Coagulograma: - redução do nível de fibrinogênio, dos fatores de coagulação - tempo de protrombinaelevado – emdecorrênciadadiminuiçãodasíntese dos fatores de coagulação; - tempo de coagulaçãoprolongado.

23. Bioquímica - elevação dos níveis de uréia e creatinina; aumento das enzimashepáticas; - hipoglicemia – secundária à lesãohepática; - acidosemetabólica – resultante dos vômitos, redução de volume e falência renal; • diminuição do nível de albumina – pelasíntesereduzida, albuminúria e extravasamentoatravés do endotéliocapilarlesado; • agressão renal – proteinúria e hematúria.

24. Leucograma: – Leucocitose/eutrofilia vs leucopenia/linfocitose; Bioquímica: – Transaminases (> 1.000 e+ TGP); – Bilirrubinas (+ BD, 20 ou+ mg%; – Colesterol e FA; – U e C (até 5 a 6 x). Urina: – proteinúria, hematúria e cilindrúria, – oligúria com baixa densidade, (dano tubular renal); Coagulograma: – aumento do tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial (TTP )e tempo de coagulação (TC) – Diminuição dos fatores de coagulação e trombocitopenia

25. TESTES ESPECÍFICOS PARA DETECÇÃO DO VÍRUS DA FEBRE AMARELA Testes rápidos - detecção do antígeno – porimunoensaioenzimático; - detecção do genoma viral – atravésda PCR: reaçãodacadeiadapolimeraseemtecidoousangue. - Cultura

26. Sorologia - IgM – ensaioimunoenzimáticoparacaptura de IgM (MAC ELISA) detectaIgMespecífico, queapareceem 7 a 10 diasapós o iníciodainfecção; - Inibição de hemaglutinação, fixação de complemento e neutralização de anticorpos – os testes devem ser realizadosnafaseaguda e naconvalescença – um aumento de 4 vezes do títulocomprova a infecção;

27. Imunofluorescênciaindireta - teste com anticorpo monoclonal contra o vírusdafebreamarela. Testes sorológicosapresentamreaçãocruzada entre o vírusdafebreamarela e outrosFlavivirus; Histopatologia: detectalesõesespecíficas de febreamarela e empreparaçõeshistoquímicaspode-se detectar o vírus.

28. Diagnóstico Diferencial

30. Tratamento • Os pacientes com suspeita clínica de febre amarela devem, obrigatoriamente, ser atendidos em caráter de urgência e internados para investigação. • Doente com febreamarelaprecisa de suportehospitalarparaevitarque o quadroevolua com maiorgravidade. Nãoexistemmedicamentosespecíficospara combater a doença. • Basicamente, o tratamentoconsisteemhidratação e uso de antitérmicosquenãocontenhamácidoacetilsalicílico. Casosmais graves podemrequererdiálise e transfusão de sangue.

31. Prognóstico Pacientesqueevoluempara o estágiotóxicotêmumataxa de mortalidade de 50%. Prevenção Importante, jáquenãohátratamentoespecífico. - Vacinação – pararesidentesemáreasendêmicas e pessoasqueirãoviajarparaesteslocais; - Controle do vetor – através de educaçãosanitária e uso de inseticidasparacombateaoAedesaegypti - Uso de roupasprotetoras, repelentes e mosquiteirosemáreasendêmicas.

32. Imunidade: – Imunidade ativa natural: permanente – Imunidade ativa artificial (vacina) : mínimo de10 anos – Imunidade passiva natural: lactentes filhos de mães imunes até o 6º mês de vida.

33. Vacina • Vacina de vírus vivo atenuadodeve ser administrada a moradores de áreasendêmicas e pessoasqueirãoviajarparaesteslocais. • A vacina forma anticorposprotetoresem 7 a 10 dias com duração de 10 anos; a taxa de soroconversão é de 95%, devendo ser aplicada a partir de 9 meses. • Nãopode ser aplicadaem <4 meses, pelorisco de encefalite; entre 4 e 9 meses, deverá ser aplicadasomente se o lactentenãopuderevitaráreasendêmicas. • Empacientesadultos HIV positivos a vacina é eficaz se estiveremassintomáticos e com CD4 >200; emcrianças com 1 ano, HIV positivas, a vacinanão é eficiente

34. Objetivo da Vigilância Sanitária • Manter erradicada a Febre Amarela Urbana • Reduzir a incidência e manter sob controle a Febre • Amarela Silvestre • Detectar oportunamente a circulação viral para orientar as medidas de prevenção e controle Componentes da Vigilância • Vigilância de casos humanos (SFIHA) • Vigilância de coberturas vacinais • Vigilância de epizootia de primatas não humanos • Vigilância entomológica

35. Agradecimentos: Profa Paula Knox, disciplina de Imunologia Clínica. Leitura recomendada: FEBRE AMARELA, Mourão, MPG & Lacerda, MVG (consulta em setembro 2010) Febre Amarela, Ministério da Saúde (consulta em setembro 2010) Programa Nacional de Vigilância e Controle da Febre Amarela, Grupo Técnico das Arboviroses, COVEV/CGDT/DEVEP/SVS/MS, 2008.