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Traitement des infections sévères à Staphylococcus aureus - 2011

IFR 140 : Agents Pathogènes et Maladies Infectieuses. Traitement des infections sévères à Staphylococcus aureus - 2011. Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale INSERM U 835 Hôpital Pontchaillou, CHU Rennes. Menu. 1. Les SAMS (2 diapos !) 2. Les SARM

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Traitement des infections sévères à Staphylococcus aureus - 2011

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  1. IFR 140 : Agents Pathogènes et Maladies Infectieuses Traitement des infections sévères à Staphylococcus aureus - 2011 Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale INSERM U 835 Hôpital Pontchaillou, CHU Rennes

  2. Menu 1. Les SAMS (2 diapos !) 2. Les SARM • Molécules disponibles • Vieilles molécules • Vancomycine, fosfomycine, clindamycine, TMP-SMZ, rifampicine • Nouvelles molécules • AMM ‘récentes’ (2000-2006) • Quinupristine/dalfopristine, linézolide, daptomycine, tigécycline • Autorisations FDA récentes: Télavancine, ceftaroline • Molécules évaluées par l’EMEA: Dalbavancine, oritavancine, ceftobiprole • Indications • Endocardite, pneumopathie, infections osseuses • Recommandations IDSA 2011 CMI, Cochin 26/5/11

  3. Infections sévères à SAMS (1) • Oxacilline ou cloxacilline • Arguments PK/PD pour privilégier la cloxacilline IV également • Sauf localisations cérébro-méningées ? • Diffusion oxacilline 5-20% / cloxacilline: pas de données • Mais index thérapeutique ‘miraculeux’ • À 150 mg/kg/j, cc sériques résiduelles ‘moyennes’ > 100 x CMI Tattevin et al. Clin Microbiol Infect 2005 CMI, Cochin 26/5/11

  4. Infections sévères à SAMS (2) • Monothérapie, sans hésiter ! • Rifampicine • peut-être antagoniste (cf. vanco) / interactions + tolérance • en tous cas, pas à la phase initiale • Inutile, voire délétère si inoculum élevé • => 20% émergence souches RMP-R si début en phase bactériémique • Gentamicine • Aucun bénéfice (essai randomisé endocardites SAMS) • Néphrotoxicité significative même si durée brève Forrest et al. Clin Microbiol Rev 2010 Korzeniowski et al. Annals Intern Med 1982 Cosgrove et al. Clin Infect Dis 2009 CMI, Cochin 26/5/11

  5. Infections sévères à SARM

  6. Nouveaux anti-SARM - paradoxes • Développement anti-Gram+ >> anti-Gram- • inadapté à la ‘dynamique’ des R en France • expliqué par • Force d’attraction USA (investissement) • Temps de latence R&D • Inadéquation études phase III/AMM vs attentes • les ‘chouchous’ = peau et tissus mous / abdomen • pour lesquelles on ne demande rien ! • Communication riche, mais débridée • Attrait pour les nouveautés (humain, et productif) • Conflits d’intérêt (experts ’homme-sandwich’) CMI, Cochin 26/5/11

  7. Méthode : élimination Anciennes molécules cotrimoxazole clindamycine fosfomycine Nouvelles molécules quinupristine/dalfopristine tigécycline télavancine, dalbavancine, oritavancine ceftobiprole CMI, Cochin 26/5/11

  8. Les anciens ‘anti-SARM’ (1) cotrimoxazole bactériostatique efficacité moindre si inoculum élevé une étude randomisée => inférieur à la vancomycine 101 patients IVDU inclus (dont 65 bactériémiques et 47 SARM) Guérison 57/58 (vanco) vs 37/43 (TMP-SMZ) – P=0,02 Durée moyenne bactériémie 4,3 jours (vanco) vs 6,7 j (TMP-SMZ) clindamycine Bactériostatique sur les SARM données cliniques (monothérapie) risque élevé d’échec/rechute dans infections sévères émergence résistance dans une étude randomisée Markowitz et al. Annals Intern Med 1982 Watanakunakorn et al. Am J Med 1976 CMI, Cochin 26/5/11

  9. Les anciens ‘anti-SARM’ (2) fosfomycine > 40 ans d’existence France, Allemagne, Espagne, Japon Données cliniques ‘absentes’ 12 études cliniques publiées, dont 7 françaises Nombre maximum de patients/étude = 19 Total patients = 57, dont 53 (93%) en association Efficacité sur SARM = 28/29 guérisons (97%) Falagas et al. Expert Opinion Investig Drugs 2009 CMI, Cochin 26/5/11

  10. Quinupristine/dalfopristine (Synercid®) • Streptogramine A + B • AMM 2000 • Peau et tissus mous • Pneumopathies • Infections ERV • Seulement bactériostatique sur S. aureus érythro-R • Données microbiologiques études cliniques ‘en accord’ • Tolérance multi-problématique • Voie centrale seulement • Myalgies/arthralgies sévères (jusqu’à 50%) • Interactions médicamenteuses (cyt. P450) CMI, Cochin 26/5/11

  11. Tigécycline (Tigacyl®) Glycylcycline – dérivé minocycline Echappe aux mécanismes de résistance Efflux : tet(A), tet(K) Protection ribosomale tet(M) AMM 2006 Infections compliquées peau et tissus mous Infections intra-abdominales compliquées Spectre très large SARM, ERV, PSDP, anaérobies, intra-cellulaires Entérobactéries (BLSE), Acinetobacter, Stenotrophomonas Faiblesses = Proteus, Pseudomonas, Bacteroides CMI, Cochin 26/5/11

  12. Tigécycline (Tigacyl®) Bactériostatique Etudes cliniques ‘prudentes’ Peau et tissus mous, appendicites ‘compliquées’ Pneumopathies communautaires non sévères Pas de signe de gravité / Adjuvant à la chirurgie Taux sériques < 1 mg/L Biodisponibilité nulle (seulement IV) Tolérance : 20-30% vomissements… CMI, Cochin 26/5/11

  13. FDA warning (Sept. 2010): Increased risk of death with Tygacil (tigecycline) compared to other antibiotics used to treat similar infections Patients with outcome of death by infection type cSSSI = Complicated skin and skin structure infection; cIAI = Complicated intra-abdominal infections; CAP = Community-acquired pneumonia; HAP = Hospital-acquired pneumonia; VAP = Ventilator-associated pneumonia; RP = Resistant pathogens; DFI = Diabetic foot infection.

  14. Télavancine (Vibativ®) • Lipoglycopeptide • Dérivé de la vancomycine • Double mode d’action • ‘Super-vancomycine’ ? • Bactéricidie rapide • Actif in vitro sur hVISA, VISA, VRSA, • SARM dapto-R, linézolide-R • Intra-cellulaires, stationnaires • 10 mg/kg/j IV (1/j) CMI, Cochin 26/5/11

  15. CMI, Cochin 26/5/11

  16. CMI, Cochin 26/5/11

  17. Commercialisation US = 11/9/09 (infections compliquées peau/tissus mous) Avenir i) résultats études PAVM/bactériémie; ii) AMM Européenne ? CMI, Cochin 26/5/11

  18. Dalbavancine (Exulett®) • Lipoglycopeptide • ‘Super-teïcoplanine’ ? • Bactéricidie rapide • Actif sur tous les SARM, etc. • Mais demi-vie interminable (8,5 jours) • Avantage = administration 1 g J1, 500 mg J8 • Concentrations tissulaires efficaces à J14 • Inconvénient = quid si intolérance • Elimination dialyse continue - échange plasmatique CMI, Cochin 26/5/11

  19. CMI, Cochin 26/5/11

  20. Oritavancine (Ramvocid®) • Lipoglycopeptide, idem dalba- et téla- • ‘Super-vancomycine’ ? • Bactéricidie rapide • Actif sur tous les SARM, etc. CMI, Cochin 26/5/11

  21. Ceftobiprole (Zevtera®) • Céphalosporine active sur les PLP2a • Et donc sur les SARM • Activité sur les Gram négatif idem céfépime • PK/PD ‘classiques’ des céphalosporines • Modèles animaux spectaculaires • AMM • Suisse, Canada 2008 • Pas de soucis… • Très attendue aux US CMI, Cochin 26/5/11

  22. CMI, Cochin 26/5/11

  23. CMI, Cochin 26/5/11

  24. CMI, Cochin 26/5/11

  25. Anti-SARM actifs pour le traitement des infections sévères: les survivants CMI, Cochin 26/5/11

  26. Vancomycine – historique (1) Découverte 1955, Elly Streptomyces orientalis Impuretés ++ ‘Mississipi mud’ Tolérance rénale et auditive problématique Approuvé FDA 1958 ‘fast track’ (quelques dossiers ATU) Infections à S. aureus péni G-R et méti-S Délaissé au profit des péni M (1962-1975 CMI, Cochin 26/5/11

  27. Vancomycine – historique (2) Usage massif depuis 1975 ‘impuretés’ éliminées Meilleure tolérance Autorisation FDA 1958 Pas de ré-évaluation rigoureuse Peu de marketting Perte d’efficacité depuis 1995 ? hVISA, VISA, quelques VRSA (n=8), ‘MIC creep’ ? Avis contradictoires / communication parasitée CMI, Cochin 26/5/11

  28. Vancomycine – bactéricidie lente • In vitro: • Etudes cliniques • Durée moyenne bactériémies = 2 j si SAMS/oxacilline • 5 j SAMS/vanco, 7 j SARM/vanco, 9 j SARM/vanco+RMP Chang et al. Medicine 2003

  29. Vancomycine – corrélations CMI/efficacité Moise-Broder et al. Clin Infect Dis 2004

  30. Vancomycine – difficultés mesures CMI Stevens DL Clin Infect Dis 2006

  31. Vancomycine – cibles PK/PD Monte Carlo Jeffres et al. Chest 2006

  32. Vanco/infections sévères – mode d’emploi Pas de souci si CMI < 1 Si CMI = 1 Dose de charge 15-25 mg/kg (max = 1 g/h) IVSE 40 mg/kg/j Si CMI > 2: Trouver autre chose ! Pneumopathie = linézolide Bactérièmie, endocardite, os = daptomycine Fortes doses (10 mg/kg/j) En association (gentamicine ?) Vérifier CMI daptomycine Monitorer de près Clinique, négativation hémoculture Chirurgie ‘facile’ CMI, Cochin 26/5/11 Liu et al. Clin Infect Dis 2011

  33. Les génériques miteux de vancomycine (suite) Vesga et al. AAC 2010

  34. Les génériques miteux de vancomycine (fin ?) Tout est dans la recette… Vesga et al. AAC 2010

  35. Linézolide (Zyvoxid®) Oxazolidinone – fixation ribosome Inhibe la synthèse protéique Activité anti-toxine Bactériostatique AMM 2001 Infections compliquées peau et tissus mous Pneumopathies nosocomiales et communautaires Etudes cliniques solides Double aveugle, pneumopathies à SARM sous ventilation Avantage survie vs vanco 1 g X 2/j (80% vs 63%, P=0,03) Tolérance bonne si durée < 14 j CMI, Cochin 26/5/11

  36. Linézolide (Zyvoxid®) Efficacité dans les bactériémies ? Une étude prématurément stoppée (excès mortalité, 2007) Médiocre dans les modèles d’endocardite (lapin) Toxicité Cytopénies (20-30% transfusion si > 28 j) Syndrome sérotoninergique (3 décès – surtout si IRS) Acidose lactique / neuropathies Coût = 62 euros le comprimé Enfin comparé à vancomycine ‘optimisée’ Etude Zéphyr, IDSA 2010 Supériorité ‘clinique’ (mais pas survie) CMI, Cochin 26/5/11

  37. Réanimation, Madrid, Avril-Juin 2008 • 12 patients (6 pneumopathies ventilées, 3 bactériémies) • CMI50 = 32 mg/L; 6 décès • Epidémie ‘de plasmide’ • Gène cfr (méthylase ribosomale) • 1 clone prédominant, mais 3 autres retrouvés • Disparition après baisse consommation linézolide • 202 DDJ en avril, 25 DDJ en juin 2008 CMI, Cochin 26/5/11

  38. Daptomycine (Cubicin®) Lipopeptide Fixation sur la membrane bactérienne Activité calcium-dépendante Inhibe la synthèse protéique – peu de lyse Bactéricidie rapide, effet post-antibiotique (6 h) Développement retardé (1980 => 2006) Index thérapeutique étroit (sélection R vs rhabdomyolyse) Résolu par modalités administration (1/j) AMM 2006 – Coût 125 euros/j Bactériémies à S. aureus +/- endocardite droite Infections compliquées peau et tissus mous Etude clinique ‘pivot’ courageuse Premier essai randomisé avec EI depuis > 20 ans CMI, Cochin 26/5/11

  39. 245 patients, étude randomisée ouverte, critères ‘sévères’ CMI, Cochin 26/5/11

  40. Courageux, mais : Critères non-infériorité ‘limites’ (marge acceptée –20%) Bras comparateur sub-optimal (+ gentamicine x 3/j) Endocardites cœur gauche sous-représentées (9/bras) Emergence résistance daptomycine (6 mg/kg/j) 19 échecs microbiologiques (15,8% vs 9,6% comparateur) 5/45 SARM avec CMI dapto 0,25-0,5 => CMI 2-4 mg/L FDR = foyer infectieux non drainé – KTc maintenu Rhabdomyolyse 3% (4 mg/kg/j), 7% (6 mg/kg/j) – réversible CPK hebdomadaire – stopper les statines CMI, Cochin 26/5/11

  41. Etude 917 souches cliniques US Résistance croisée vanco-dapto Epaississement paroi ? Echec en ‘sauvetage’ vanco CMI daptomycine à mesurer CMI, Cochin 26/5/11

  42. Pneumopathie SARM J28 daptomycine 10 mg/kg/j (bactériémie VRE) CMI dapto SARM = 0,5 mg/L Preuve que le dapto est inactive dans le parenchyme pulmonaire Activité semble conservée dans emboles septiques pulmonaires (0 surfactant) CMI, Cochin 26/5/11

  43. Daptomycine – Perspectives (1) Posologies plus élevées (8, voire 10 mg/kg/j) Tolérance OK 61 patients, moyenne 8 mg/kg/j [7-11],médiane 25 j 3 rhabdomyolyses sévères (symptomatique, CPK > 1000 UI/L, arrêt) Réversible sans séquelles (100%) - FDR obésité morbide (2/3) ? 1ère intention pour EI ? Pas efficace en sauvetage CMI, Cochin 26/5/11

  44. Daptomycine – Perspectives (2) Multiples études cliniques en cours http://www.clinicaltrials.gov Essais randomisés Infections ostéo-articulaires (y compris prothèse) Populations compliquées (immunodéprimés) PHRC national (IP, B. Fantin) Comparer la vitesse de stérilisation des hémocultures dans les bactériémies nosocomiales à SARM Daptomycine 6 mg/kg/j versus vancomycine +/- gentamicine Début 2011 ? Registres Cubicin Outcomes Registry and Experience (CORE) Endocardites : AEPEI, ICE CMI, Cochin 26/5/11

  45. Anti-SARM en vue ? CMI, Cochin 26/5/11

  46. Ceftaroline (Teflaro®) • Céphalosporine active sur les PLP2a • Et donc sur les SARM • Activité sur les Gram négatif idem ceftriaxone • PK/PD ‘classiques’ des céphalosporines • Modèles animaux spectaculaires • Tolérance/efficacité PNP idem ceftriaxone (Focus) • FDA enthousiaste • Infections compliquées peaux et tissus mous • Pneumopathie communautaire (pas SARM) • Largement (?) utilisée aux US depuis janvier CMI, Cochin 26/5/11

  47. CMI, Cochin 26/5/11

  48. Conclusions • La longévité de la vancomycine (50 ans, déjà !) • Reste la référence • Principale menace = qualité de la production • Des ‘préférences’ (sans preuves) • Linézolide pour PAVM • Daptomycine pour bactériémies/endocardites • L’avenir • Des vrais essais • PHRC ‘daptomycine’ (B. Fantin) • Etudes cliniques randomisées infections osseuses/endocardites • La ceftaroline CMI, Cochin 26/5/11

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