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“DIFFERENZE DI GENERE NELLO SCOMPENSO CARDIACO” Dr Franco Fea

“DIFFERENZE DI GENERE NELLO SCOMPENSO CARDIACO” Dr Franco Fea. XX Congresso Nazionale ANCE Sirmione, 7-10 Ottobre 2010 - Centro Congressi Sirmione. LA PREVALENZA DELLO SCOMPENSO CARDIACO RADDOPPIERA’ IN 30 ANNI ( L’EPIDEMIA DEL XXI SECOLO ? ). I MOTIVI, LE COLPE

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“DIFFERENZE DI GENERE NELLO SCOMPENSO CARDIACO” Dr Franco Fea

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  1. “DIFFERENZE DI GENERE NELLO SCOMPENSO CARDIACO”Dr Franco Fea XX Congresso Nazionale ANCE Sirmione, 7-10 Ottobre 2010 - Centro Congressi Sirmione

  2. LA PREVALENZA DELLO SCOMPENSO CARDIACO RADDOPPIERA’ IN 30 ANNI ( L’EPIDEMIA DEL XXI SECOLO ? ) • I MOTIVI, LE COLPE • L’INVECCHIAMENTO DELLA POPOLAZIONE • LA MAGGIOR SOPRAVVIVENZA A EVENTI ACUTI • LA MINOR MORTALITA’ PER LE ALTRE CAUSE CV • LA MAGGIOR SOPRAVVIVENZA A PATOLOGIE CRONICHE NON CARDIACHE • LA MAGGIOR FREQUENZA DELLA DIAGNOSI • LE FORME DI SCOMPENSO NON DOVUTE A DISFUNZIONE SISTOLICA DEL VSx • I DIVERSI CRITERI DIAGNO-STICI Prevalenza dello SC nell’Europa Occidentale (milioni) 12 10 8 6 10.6 4 5.3 2 0 2000 2010 2020 2030 New Medicine Reports 1997 ; 1999 Heart and Stroke Statistical Update, AHA

  3. SU QUALI PARAMETRI CONFRONTARE DONNA E UOMO NELL’AMBITO DELLO SCOMPENSO CARDIACO ? MORTALITA’ UTILIZZO TERAPIE RACCOMANDATE UTILIZZO PROCEDURE RACCOMANDATE BENEFICI DELLE TERAPIE BENEFICI DELLE PROCEDURE RICOVERI QUALITA’ DI VITA CAPACITA’ FUNZIONALE SINTOMI DEPRESSIONE SEVERITA’ DISFUNZIONE VENTRICOLARE TIPOLOGIA DISFUNZIONE VENTRICOLARE EPIDEMIOLOGIA REMODELLING EZIOLOGIA

  4. TREND A LUNGO TERMINE NELL’ INCIDENZA DI SCOMPENSO CARDIACO Levy D et al N Engl J Med. 2002 31;347(18):1397-402

  5. FATTORI DI RISCHIO PER SCOMPENSO CARDIACO Framingham Heart Study 60 40 Rischio attribuibile alla populazione (%) 20 0 Angina Valvulopatie IVS I.A. I.M. Diabete Uomini Donne Levy et al. JAMA. 1996;275:1557-62.

  6. EUROHEART FAILURE SURVEYLenzen MJ. Eur Heart J 2004; 25: 1214Caratteristiche e storia clinica dei pz con funzione sistolica VSx preservata (PLVF) e disfunzione sistolica VSx (LVSD)(n pz = 11.327)

  7. SINTOMI • ADHERE: Non differenzeclinicamentesignificativenellaseveritàdeisintomidi SC (edema, dispnea, affaticabilità, rantoli) (1) • 138 adultianziani (69 M/69 F): sintomirelatiallo SC simili come quantità & tipologia(2) • Daticumulatividi 5 trial nelladisfunzione VS sistolica: donne con sintomipiùseveri(3) 1. Galvao et al. J Card Fail 2006;12:100-7 2. Friedman. Heart Lung 2003;32:320-7 3. Frazier et al. JACC 2007;49:1450-8

  8. QUALITA’ DELLA VITA • Riegel et al: 640 soggetti (320 uomini/320 donne); analisi secondaria Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire in basale e dopo 3 mesi ; QOLsimile in uomini e donne se stato funzionale, età, FE e stato coniugale sovrapponibili • A-HeFT: donne in basale con score indicativi di QOLpeggiore; miglioramento simile agli uomini col trattamento Riegel et al. J Cardiac Fail 2003;9:42-8

  9. CAPACITA’ FUNZIONALE • Uomini & donne con ridottacapacitàfunzionale, ma compromissione> nelledonne(1) • Donne con > compromissionedellacapacitàfunzionale • dopo un episodiodiscompensocardiaco(2) 2) Elmariah et al. J Am Coll Cardiol 2006;47:2237-42 3) Chin et al. Med Care 1998;36:1033-46 • HF-ACTION trial (2331 pz, 28% donne) : • Riscontri : VO2 dipicco e 6 MWT significativamente< nelledonne; VO2 dipicco<chenegliuomini con FEVS e classefunzionalesimili Piňa IL et al. Am Heart J 2009;158:S16-23

  10. DEPRESSIONE • 138 adulti anziani (69 M/69 F) con SC: tassi sovrapponibili di depressione (1) • 155 pz con SC: > propensione delle donne alla depressione (64% vs 44%) (2) • 781 pz con SC in Europa: depressione nel 45% delle donne e nel 36% degli uomini (3) 1 Friedman. Heart Lung 2003;32:320-7 2 Gottlieb et al. J Am Coll Cardiol 2004;43:1542-9 3 Lesman-Leegte et al. J Cardiac Fail 2009;15:17-23

  11. OSPEDALIZZAZIONI • DIFFERENZE • ADHERE: > donne ricoverate per SC acuto • OPTIMIZE HF: degenza > nelle donne • AHA (ricoveri 2006) : Uomini 523,000 Donne 583,000 • NON DIFFERENZE • Mullens et al • A-HeFT • EPOCH • Medicare databases (Cooperative Cardiovascular Project and the National Heart Failure Project)

  12. BENEFICI DELLE TERAPIE PER LO SC • ACEI:Pochedonnenei trial diriferimento - Metanalisi: trend verso un >sopravvivenza- I beneficinelledonnerestanoincerti • ARB:Candesartan(CHARM): <morte CV e durataospedalizza-zioni per SC - Valsartan(Val-HEFT): < duratadellaospedalizza-zioni per SC e I° eventomorboso • β-bloccanti: All’analisi post-hoc beneficidei 3 β-bloccantiapprovati per lo SC nelledonne(quando associati agli ACEI) • Antagonisti dell’aldosterone : Analisi post-hoc in sottogruppidocumentano<dellamortalitànelledonne • Isosorbide dinitrato/Idralazina: Non datipubblicatisulloroutilizzo in alternativa ad ACEI/ARB nelledonne - A-HeFT: beneficisullasopravvivenza se associati ad ACEI/ARB & β-B • Digossina:> mortalitànelledonne(DIG trial), relatoailivelli del farmaco - Livellidi 0.5-0.9 ng/ml consideratisicuri per uomini e donne Hsich & Pina. JACC 2009;54:494

  13. BENEFICI DELLE PROCEDURE PER LO SC • CRT : benefici nelle donne per mortalità totale e durata degenza ospedaliera • ICD : limitate analisi post-hoc per le donne non dimostrano in maniera chiara un beneficio sulla mortalità - SCD-HeFT: beneficio non chiaro (non ponderato per sesso ) - MADIT II: trend non significativo per una < della mortalità nelle donne , ma l’analisi è limitata dal numero troppo basso di donne - Meta-analisi: 934 donne in 5 trial; non differenze nella mortalità per tutte le cause nelle donne con ICD vs terapia medica • VAD : donne poco rappresentate negli studi-sopravvivenza correlata meglio con la severità dello SC prima dell’impianto che non col sesso • Trapianti : nel 2007, donne donatrici del 28% dei cuori e riceventi il 26% dei trapianti - Dati complessivi di sopravvivenza 1997-2004 (UNOS) : leggermente < per le donne Hsich & Pina.JACC 2009;54:494;Ghanbari et al. Arch Int Med 2009;169(16):1500-6

  14. UTILIZZO DELLE TERAPIE RACCOMANDATE (1) • OPTIMIZE-HF: ACEI, ARB e β-bloccanti simili come utilizzo • Mullens et al, SC acuto: non differenze nella terapia medica • Medicare databases (Cooperative Cardiovascular Project and the National Heart Failure Project): differenze di genere nel trattamento piccole ed in molti casi insignificanti (pz >65 anni) (1) • ADHERE: lieve sottoutilizzo dei β-bloccanti nelle donne con SC sistolico 1 ) Gold & Krumholz. Cardiol Rev 2006;14:180-6 EURO HEART SURVEY ON HEART FAILURE Tavazzi L et al, Eur Heart J 2006

  15. UTILIZZO DELLE TERAPIE RACCOMANDATE (2) Studio CHARM: 7599 pz con SC (2400 donne) Uomini Donne p Betabloccanti ACE-inibitori Diuretici Digitale ASA Spironolattone Amiodarone Farmaci ipolipemizzanti 57 46 64 44 57 16 11 44 52 31 69 40 52 17 8 36 <0.001 <0.001 <0.001 0.003 <0.001 0.35 0.001 <0.001 TERAPIE CONCOMITANTI (%) O’Meara et al. Circ 2007

  16. UTILIZZO DELLE PROCEDURE Pazienti (%) • Ricorso alla CRT non significativa-mente differente tra pz maschi e femmine • Ricorso all’ICD significativamente minore nelle femmine • Fonarow GC et al. Improving the use of evidence-based heart failure therapies in the outpatient setting: the IMPROVE HF performance improvement registry. Am Heart J 2007;154:12-38. P < 0.001 60 P= 0.951 54.8 43.5 38.8 38.5 40 20 maschi femmine CRT ICD

  17. MORTALITA’ • BEST: CAD e FEVS predittori di sopravvivenza; sopravvivenza > nelle donne con SC non ischemico • CIBIS II: sesso femminile predittore significativo di >sopravvivenza a lungo-termine • MERIT-HF: donne con rischio di morte del 37% <agli uomini, dopo aggiustamento per variabili basali ed eziologia • 1980-1999 Olmstead County (1) and Framingham (2) : mortalità a 5 anni aggiustata per l’età migliorata sia per gli uomini che per le donne – donne con sopravvivenza > agli uomini • Framingham, età 65-74 anni: il 59% degli uomini ed il 45% delle donne con diagnosi di SC moriranno in 5 anni • Analisi comulativa (PRAISE, PRAISE-2, MERIT-HF, VEST, PROMISE) di 2851 donne con IC sistolica cronica (3) : donne con > sopravvivenza sia nella cardiopatia ischemica che non-ischemica (uomini & donne con FEVS simile) • SC acuto: - ADHERE registry: non differenze nella mortalità intra-ospedaliera - Mullens et al: non differenze nella mortalità per tutte le cause; una analisi di sottogruppi mostrava una > sopravvivenza per le donne con eziologia non-ischemica (4) 1. Roger et al. JAMA 2004;292:344-50. 3. Frazier et al. JACC 2007;49:1450-8 2. Levy et al. NEFM 2002;347:1397-402 4. Mullens et al. Am J Cardiol 2008;102:454-8

  18. MORTALITA’ DOPO L’ESORDIO DELLO SC IN UOMINI E DONNE DI ETA’ 65-74 ANNI 30-DAYS 1-YEAR 5-YEARS M F M F M F Levy D et al N Engl J Med. 2002 31;347(18):1397-402

  19. INSUFFICIENZA CARDIACA NELLE DONNE VS UOMINI: SINTESI RISPOSTE AI QUESITI SOPRAVVIVENZA > Perche’ ?? UTILIZZO TERAPIE RACCOMANDATE =/ < UTILIZZO PROCEDURE RACCOMANDATE < ICD DURATA RICOVERi =/> ACEI BENEFICIO < BENEFICIO ICD INCERTO SEVERITA’ DISFUNZIONE VS SIST < DIAST > REMODELLING IPERTROFICO > DISFUNZIONE DIASTOLICA VS > IPERTENSIONE > CAD < INCIDENZA PREVALENZA < QUALITA’ DELLA VITA =/< TENDENZA ALLA DEPRESSIONE > CAPACITA’ FUNZIONALE 0/< SINTOMI =/>

  20. IPOTESI DELLA DIVERSITA’ NEL REMODELLING CORRELATA AL SESSO Favorevole Ipertrofia Concentrica FE% preservata Danno Remodelling Età Ischemia Stress ossidativo Sovraccarico di pressione Sovraccarico di volume • Variazioni di: • spessore parietale • volumi endocavitari • contrattilità Ipertrofia Eccentrica FE% ridotta Sfavorevole ScompensoCardiacoSistolico Biondi-Zoccai GGL et al. Ital Heart J 2004

  21. QUALI SONO LE DIFFERENZE CORRELATE AL SESSO NEL REMODELLING CARDIACO ? REMODELLING • definito come una serie di modificazioni molecolari e cellu-lari successive a danno miocardico (ad es. ischemia, sovrac- carico di pressione, infezioni, etc,) • un processo che coinvolge sia il miocardio affetto che quello non affetto dalla patologia • che porta a variazioni emodinamiche inizialmente favorevoli (ad es. recupero di uno stroke volume adeguato ) ma che tende a portare ad evoluzioni sfavorevoli per le dimensioni, • la geometria e la funzione cardiaca • clinici osservazionali • sull’uomo post-mortem • su animali • Invecchiamento • Sovraccarico di pressione • Sovraccarico di volume • Infarto miocardico • Scompenso cardiaco CONDIZIONI STUDIATE : TIPOLOGIA STUDI :

  22. DIFFERENZE DIGENERE NEl REMODELLING: IMPATTO DELL’INVECCHIAMENTO (ALLO STUDIO AUTOPTICO) 10 8 6 4 2 0 10 8 6 4 2 0 0 35 0 0 0 15 15 15 15 25 25 25 25 35 35 35 45 45 45 45 55 55 55 55 65 65 65 65 75 75 75 75 85 85 85 95 95 95 95 85 3 2 1 0 3 2 1 0 VS Miociti (x109) 53 uomini 53 donne VD Età Età Olivetti et al. J Am Coll Cardiol 1995

  23. DIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING : IMPATTO DELL’INVECCHIAMENTO (2) 0.050 0.040 0.030 0.020 0.010 0 Indice di apoptosi (%) uomini donne 41 soggetti selezionati all’autopsia (19 donne) Causa di morte non-cardiaca Uomini vs donne P<0.01 Non correlazione con l’età Mallat et al. J Gerontol A Biol Sci 2001

  24. DIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING: IMPATTO DELL’INVECCHIAMENTO (3) In una coorte di scimmie (Macaca fascicularis) % Apoptosi P<0.01 Zhang et al. J Mol Cell Cardiol 2007

  25. DIFFERENZE DI GENERE NEl REMODELLING:IMPATTO DELL’INVECCHIAMENTO(4) • Perdita di miociti (apoptosi) • > negli uomini rispetto alle • donne • associata, almeno in parte, • con l’invecchiamento

  26. CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (1) • 195 pz con stenosiaorticaseverastudiati con ecocardiografia • in confrontoagliuomini, le donneavevano: • gradientetransvalvolareed area valvolare= • dimensionitelediastolica e telesistolica< • accorciamentofrazionale e FEVS> • spessoreparietalerelativo VS > Kostkiewics et al. Int J Cardiol 1999

  27. CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (2) • Topispontaneamenteipertesi (SHR) • SHR sonotopi con IA geneticamentedeterminata • I SHR maschi e femminehannovaloridi PAS simili • In confrontoaimaschi SHR, le femmine SHR hanno: • - frazionedieiezioneedindicecardiaco> • - volumitelediastolico e telesistolico< • Le femmine SHR (6-18 mesi) hannodimensioni e funzionecardiaciassolutamentenormali Pfeffer JM et al. Am J Physiol HCP 1982

  28. CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (3) femmine di controllo maschi di controllo femmine con LVH maschi con LVH FEMALES MALES Bendaggio dell’aorta ascendente nei ratti (cuori isolati) Valutazione della riserva contrattile VS nel cuore isolato (LVDevP in risposta a Ca++* ) Le femmine di controllo sviluppavano pressioni (forza contrattile) > maschi di controllo Le femmine con IVS avevano una riserva contrattile preservata, mentre i maschi con IVS avevano una riserva contrattile depressa * LV DevP/g) = left ventricular (LV) developed pressure per gram LV Weinberg et al. J Am Coll Cardiol 1999

  29. CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI PRESSIONE (4) • Perciò, in risposta al sovraccaricodipressione : • ilsessofemminileappareassociato con unafunzionepreservata • mentreilsessomaschile non lo è

  30. CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI VOLUME(1) • 33 pz con rigurgitoaorticoseveroisolato (9 donne) • Nonostante un grado simile dirigurgitoaortico, le donneavevano: • -un VTDi<(98 ml/m2 vs 127 ml/m2, P<0.05) • -un VTSi<(46 ml/m2 vs 62 ml/m2, P<0.05) • -FEVS e spessoreparietale= Rohde et al. Am J Card Fail 1997

  31. CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI VOLUME(2) P<0.001 Topi con sovraccarico di volume secondario a fistola aorto-cavale sottorenale I maschiavevanounamortalità 10-volte > rispettoallefemmine, nono- stante un incrementosimiledellaportatacardiaca e ciò era associato ad unadilatazione VS > neimaschi Gardner et al. J Card Fail 2002

  32. CARDIOMIOPATIA DA SOVRACCARICO DI VOLUME (3) • Perciò,inrisposta al sovraccaricodi volume, • rispettoaimaschi, le femmineappaionoprotetteneiconfrontidi: • dilatazionecardiaca • morte

  33. CARDIOPATIA ISCHEMICA (1) 30 20 10 0 Indice di apoptosi (%) Indice di apoptosi (%) uomini donne uomini donne • 21 soggetti con recente IMA studiati alla autopsia (8 donne – tutte in post-menopausa) • Apoptosi correlata con la dilatazione VS • Le donne hanno un tasso di apoptosi significativamente < Area infartuale Aree remote p=0.066 p=0.003 Biondi-Zoccai, Abbate, et al. Heart 2005

  34. CARDIOPATIA ISCHEMICA (2) MALES FEMALES MALES FEMALES MALES FEMALES Mortality (%) Accorciamento frazionale (SF) 1.5 volte maggiore nelle F Mortalità nei M 3-volte più elevata nonostante una estensione simile dell’infarto Remodelling post-IM nel topo Cavasin et al. Life Sci 2004 Diametri diastolico e sistolico nei M > rispetto alle F

  35. CARDIOPATIA ISCHEMICA (3) • Perciò, dopo un IMA • ilsessofemminilesembraassociarsi ad una: • minor perditadimiociti • funzionesistolicapreservata

  36. SCOMPENSO CARDIACO (1) 27 cuori espiantati da soggetti con SC in stadio terminale (9 donne – tutte in post-menopausa) Gli uomini con SC avevano un numero doppio di cellule apoptotiche vs le donne (P<0.001) Guerra et al. Circ Res 1999

  37. SCOMPENSO CARDIACO (2) 7599 pz con SC (2400 donne) C’erano44significativedifferenzenellecaratteristichebasali !!!! Uomini e donnesonodifferenti !!!! Le donnetendono ad avereuna FEVS > (43% vs 37%, P<0.001) e solo il 9% delledonne ha una FEVS<25% (vs 15% tragliuomini, P<0.001) O’Meara et al. Circ 2007 – CHARM Study

  38. SCOMPENSO CARDIACO (3) • SC con FEVS preservata (SCpresFE) • Le donnehannoprobabilità>dipresentaresintomicongestiziindipendentementedalvaloredi FEVS % • Le donne con SCpresFEhannouna compliance • VS <agliuomini con caratteristichecliniche • simili ( PTDVS>, VTDVS<, Stroke volume<) Regitz-Zagrosek et al. ProgrCardiovascDis 2007

  39. FISIOPATOLOGIA (1) Akt Sopravvivenza cellulare IGF-1 ? 1) Nei gatti femmina livelli di IGF-1 significativamente più elevati 2) Minore il livello di IGF-1,maggiore il tasso di fibrosi 3) IGF-1 ed IGF-1R si riducono con l’invecchiamento Akt ? 1) IGF-1 (come pure l’estradiolo) induce l’attivazione di Akt che favorisce la sopravvivenza cellulare Leri et al. Heart Dis 2000; Camper-Kirby et al. Circ Res 2001; Sugden and Clerk, Circ Res 2001

  40. FISIOPATOLOGIA (2) PRODUZIONE MIOCARDICA DI ESTROGENI ? 1) L’estradiolo ed il suo recettore alfa sono sintetizzati nei miociti (femmine > maschi) 2) l’espressione di iNOS è influenzata dagli estrogeni secondo modalità basate sul sesso 3) L’estradiolo previene l’apoptosi ed induce FNA nella ipertrofia cardiaca PTH-rP (PARATHYROID HORMONE-RELATED PROTEIN) ? 1) PTHrP espresso nel cuore (femmine > maschi) dopo ischemia Grohe’ et al. J Endocrinol 1998, Cardiovasc Res 2004- Pelzer et al. BioBioResComm 2000- Babiker et al. Circ 2004, Arterioscl Thromb Vasc Biol 2006 NESSO TRA VIE METABOLICHE E SOPRAVVIVENZA? 1) Le cellule provenienti da animali femmina esaminati in vitro mostrano vie di attivazione differenti rispetto alle cellule provenienti da animali maschi 2) I fibroblasti cardiaci derivati da animali femmina sono più resistenti all’ipossia in vitro Zhao and Eghbali-Webb, Endocrine 2002

  41. CONCLUSIONI • In risposta al dannocardiaco, pattern diremodellingpiùfavorevolenelledonne ( IVS concentrica e funzionesistolicapreservata ) • Mantenimentodellamassamiocardica per riduzionedell’apoptosi nelledonne • Differenzesesso-correlate indipendentidallostimoloche le innesca • Maggiorincrementodella stiffness VS nelledonne • Differenzeindipendentidallamenopausadi per sè, benchèalcunevariazionipossanoessere mediate daestrogeni (prodottilocalmente) • Differenzenellarispostacellulareallo stress alla base dellasopravvivenzacellularenelledonne the end

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