Planificación y desarrollo de un ensayo clínico para un estadístico

1. Planificación y desarrollo de un ensayo clínicopara un estadístico Adaptada de Marco Pavesi Statistics Manager Almirall, S.A. Ferran.Torres@uab.es

2. INTRODUCCIÓN ¿Qué es un Ensayo Clínico (EC)? Ferran.Torres@uab.es

3. Introducción “The aim of any Clinical Trial should be to obtain a truthful answer to a relevant medical issue. This requires that the conclusions be based on an unbiased assessment of objective evidence rather than on a subjective compilation of clinical opinion.” (Stuart J. Pocock: “Clinical Trials. A practical approach”. Wiley, 1983) Ferran.Torres@uab.es

4. Introducción • Un EC es un experimento. Por tanto, tenemos que aplicar el método científico: • Formulación precisa de preguntas y objetivos. • Rigor en el desarrollo del EC • Publicidad de todos los métodos, técnicas procedimientos y resultados del EC. • Cumplimiento de criterios y requisitos especificados por la autoridad científica (reguladora). Ferran.Torres@uab.es

5. Introducción El método científico aplicado a un EC: OBJETIVO DEL EC (hipótesis específicas) DISEÑO DEL EC (protocolo) DESARROLLO DEL EC (organización rigurosa) ANÁLISIS DE LOS DATOS (técnicas estadísticas) CONCLUSIONES DEL EC (publicidad de los resultados) Ferran.Torres@uab.es

6. Desarrollo clínico y fases de un proyecto Ferran.Torres@uab.es

7. Personal que participa en un EC (I) • Investigación clínica - Clinical Project Leader (CPL) ==> Coordinación del EC en el proyecto de desarrollo clínico. - Responsable del Ensayo Clínico (REC) ==> Escribe el protocolo y el Informe Final y supervisa todo el desarrollo del EC. - Clinical Research Associate (CRA) ==> Monitoriza o coordina la monitorización y la logística del EC. Ferran.Torres@uab.es

8. Personal que participa en un EC • Biometría, Gestión de Datos ==> adaptación de software para la informatización de los datos (Clinical Software Developpers), codificación (Coordinador) y gestión de las base de datos, filtros y ‘queries’. • Biometría, Estadística ==> Plan del análisis de datos en el protocolo, interpretación estadística de resultados. • Programación estadística ==> Elaboración y documentación de la programación para el análisis. Ferran.Torres@uab.es

9. Personal que participa en un EC • Farmacovigilancia (FV) ==> Investigación sobre los Acontecimientos Adversos aparecidos durante o después de un EC (relación con el tratamiento, tratamiento requerido, evolución y desenlace). Comunicación a la autoridad reguladora. Elaboración de informes clínicos de FV. Ferran.Torres@uab.es

10. Personal que participa en un EC • Gestión económica ==> Contratos y relaciones jurídicas con centros, personal investigador y empresas externas especializadas en investigación clínica (Contract Research Organizations: CROs). • Gestión Logística: Búsqueda y selección de CROs, laboratorios, centros etc. para la externalización de tareas. Ferran.Torres@uab.es

11. Core-activities en un EC Actividades de importancia central, no siempre externalizables: • Protocolo del EC • Diseño estadístico • Cálculo del tamaño muestral • Farmacovigilancia Ferran.Torres@uab.es

12. Actividades externalizables Actividades generalmente externalizables a una CRO en un EC: • Monitorización • Plan de análisis estadístico • Gestión de datos • Programación estadística • Informe final El personal “interno” del EC es responsable de los contactos con las CROs correspondientes (“interfaces”). Ferran.Torres@uab.es

13. - Resultados Preparación Cierre preliminares Informe Diseño Fase Reclutamiento Tratamiento Base - Resultados Final Experimental Datos definitivos Diseño • : Aprobación del outline - Aprobación del protocolo Preparación Fase Experimental • : Aprobación del protocolo - 1er. sujeto/paciente seleccionado Reclutamiento: • 1er. sujeto/paciente seleccionado - Último sujeto/paciente randomizado Tratamiento • : Último sujeto/paciente randomizado - Última visita último sujeto/paciente Cierre Base de Datos • : Última visita último sujeto/paciente - Cierre base de datos Resultados Preliminares/Definitivos • : Cierre base de datos - Resultados estadísticos preliminares/definitivos Informe Final • : Resultados preliminares - Aprobación informe final integrado (Clínica + Estadística) Fase experimental = Reclutamiento + Tratamiento Fases de un ensayo clínico Ferran.Torres@uab.es

14. Ensayo Clínico: el protocolo Ferran.Torres@uab.es

15. Diseño del EC: outline • Responsabilidad: RCP, REC, EST • Definición clara de 3 aspectos fundamentales del EC: 1) ¿Qué pacientes (sujetos) incluimos? 2) ¿Qué tratamiento(s) evaluamos? 3) ¿Cómo se valorará la respuesta? Ferran.Torres@uab.es

16. Protocolo de un EC • Responsabilidad: REC, CRA, EST, GD • Aspectos fundamentales: • Es un MANUAL DE OPERACIONES del EC • Contiene una justificación científica del EC. • Define claramente objetivos y diseño del EC. • Cumple con criterios éticos. Ferran.Torres@uab.es

17. Protocolo de un EC: contenidos principales • Justificación y objetivos generales • Objetivos específicos • Criterios de selección de los sujetos (pacientes) y desviaciones de protocolo • Plan de administración del tratamiento • Métodos de evaluación de los sujetos (pacientes) • Diseño del EC • Aleatorización de los sujetos y consentimiento informado • Tamaño de la muestra del EC • Monitorización del EC • Recogida y gestión de los datos del EC • Plan de análisis estadístico de los datos • Personal responsable del EC Ferran.Torres@uab.es

18. Borrador del protocolo - Estadística - Gestión de datos Investigación Clínica Apartados estadísticos y de gestión de datos del protocolo Protocolo de un EC: proceso de elaboración Protocolo Comité de revisión Aprobación Preparación FE Ferran.Torres@uab.es

19. - Estadística - Gestión de datos Investigación Clínica Protocolo - Cuaderno de Recogida de Datos (CRD) - Cuaderno diario del sujeto / paciente - Randomización de los sujetos / pacientes Ferran.Torres@uab.es

20. Apartados del protocolo • Apartados con implicaciones estadísticas • Apartados puramente estadísticos Ferran.Torres@uab.es

21. Apartados del protocolo (I) Apartados con implicaciones estadísticas: • Objetivos • Características • Diseño • Variables (pto. de vista clínico) • Aleatorización (randomización) Ferran.Torres@uab.es

22. Objetivos • Eficacia: Superioridad / Equivalencia / No-inferioridad • Seguridad y tolerabilidad • Determinación del perfil farmacocinético • Biodisponibilidad relativa / bioequivalencia • Búsqueda de dosis • Eficacia y/o seguridad en determinadas poblaciones • etc. Ferran.Torres@uab.es

23. Características del EC • Fase del estudio: I, II, III, IV • Unicéntrico / Multicéntrico • Randomizado / No randomizado • Abierto / Sinple ciego / Doble ciego / Evaluador ciego • Tiempo de duración del tratamiento • Diseño Ferran.Torres@uab.es

24. Diseño del EC • Paralelo randomizado • Cruzado randomizado • Dosis escalonada • Paralelo randomizado a dosis escalonada Ferran.Torres@uab.es

25. Variables (definición clínica) • Variable(s) primaria(s) de eficacia • Variables secundarias de eficacia • Variables de seguridad y tolerabilidad (acontecimientos adversos, signos vitales, pruebas de laboratorio, ECG, etc.) • Variables farmacocinéticas • Variables de calidad de vida • Variables económicas Ferran.Torres@uab.es

26. Randomización • Asignación aleatoria de un tratamiento (secuencia) a cada sujeto. • Objetivo principal: evitar sesgo de selección (un conjunto de sujetos con determinadas características son asignados a un mismo grupo de tratamiento). • Tener en cuenta: diseño del estudio, numero de tratamientos, tamaño del bloque, etc. Ferran.Torres@uab.es

27. Apartados del protocolo (II) Apartados puramente estadísticos: • Predeterminación del tamaño muestral • Poblaciones a tener en cuenta en el análisis • Tratamiento de los missing data • Definición de las variables (pto. de vista estadístico) • Métodos / modelos estadísticos Ferran.Torres@uab.es

28. Cálculo del tamaño muestral Conocimientos necesarios: • Las características, objetivos y diseño del estudio • La(s) variable(s) principal(es) (definición estadística) • La magnitud del efecto del tratamiento a detectar • La variabilidad de las observaciones • Las pruebas de hipótesis (contraste de hipótesis) • Los errores de Tipo I y II y el poder (, , y 1-) • La fórmula o metodología que se va a utilizar • La tasa de pérdidas de seguimiento Ferran.Torres@uab.es

29. Poblaciones de análisis En el protocolo se especifican los grupos o poblaciones de sujetos en las que se basará el análisis estadístico: • Grupo completo de análisis (Full Analysis Set), Población Intención de Tratar, ITT. • Grupo de análisis por protocolo (Per Protocol Set), Población Por Protocolo, PP. • Población de Seguridad (Safety Set). Ferran.Torres@uab.es

30. Variables (definición estadística) DEFINICIÓN CLÍNICA • Valoración por parte del paciente del efecto antiinflamatorio del tratamiento a las 6 semanas. DEFINICIÓN ESTADÍSTICA • Cambio respecto al valor basal en laEvaluación Global del Dolor efectuada por el Paciente (EGDP)a las 6 semanas de tratamiento Ejemplo: Ferran.Torres@uab.es

31. Métodos Estadísticos • Hipótesis (nula y alternativa) - unilateral/bilateral • Nivel de significación (Probabilidad del error de Tipo I, ): 0.05 • Métodos / Modelos que se van a utilizar y asunciones de los mismos • Protección de la tasa global del error de Tipo I () debido a múltiples tests / comparaciones Ferran.Torres@uab.es

32. Métodos / Modelos La variable EGDP será analizada mediante el siguiente modelo de análisis de la covarianza (ANCOVA) (refs.): Dyij = m + aj + b Xij0 + eij donde, Dyij es el cambio respecto al valor basal (Y BASAL - Y 6 SEMANAS) en la variable de eficacia (EGDP) del paciente i tratado con el fármaco j m es la media global aj es el efecto fijo del tratamiento j (j = 1, 2) b es el coeficiente del valor basal de la variable EGDP Xij0 es el valor basal de la variable EGDP del paciente i tratado con el fármaco j eij es el término del error [N(0, s2e)] Ferran.Torres@uab.es

33. Protocolo: gestión de datos • En el apartado de gestión de datos del protocolo, se especifican: • Archivo de la base de datos del ensayo clínico • Procedimiento que se va a seguir para la entrada de los datos • Gestión de las queries • Diccionarios que se van a utilizar para la codificación • Trazabilidad de los cambios en la base de datos • Control de calidad de la base de datos • Exportación de la base de datos a estadística Ferran.Torres@uab.es

34. Preparación de la fase experimental Ferran.Torres@uab.es

35. Preparación de la fase experimental Antes del inicio de la inclusión de sujetos: • Diseño de la base de datos • Plan de gestión de datos • Creación de la base de datos • Creación de las pantallas para la entrada de datos • Validación de la base de datos Ferran.Torres@uab.es

36. Plan de gestión de datos • Cuaderno de recogida de datos (CRD) • Cuaderno de recogida de datos (CRD) anotado • Descripción de las tablas o paneles • Lista de códigos • Codificación • Plan de validación (filtros y su ejecución) • Plan de control de calidad • Exportación de la base de datos • Responsabilidades Ferran.Torres@uab.es

37. Cuaderno de recogida de datos Ferran.Torres@uab.es

38. 1 2 3 4 5 CRD anotado DEMOG DOB SEX M RACE F RACEOTH Ferran.Torres@uab.es

39. Estructura de la base de datos Ferran.Torres@uab.es

40. Base de datos STUDY: Identificación del ensayo clínico CENTRE: Centro INVNO: Número de investigador para un determinado centro PATNO: Numero de paciente para un determinado centro VISITNO: Número de visita VISITID: Identificación de la visita PAGE: Número de página del CRD SEX: Sexo RACE: Raza Ferran.Torres@uab.es

41. Ejemplos de filtros y listados Ferran.Torres@uab.es

42. Validación de la base de datos • Una vez creada la base de datos y las pantallas para la entrada de los datos: • Definición de dos pacientes ficticios (dummy patients) • Entrada de los datos de estos dos pacientes • Ejecución de los filtros y listados • Si se detectan errores en: • Diseño de la base de datos • Los programas de los filtros se corrigen, se vuelven a entrar los pacientes ficticios y se ejecutan de nuevo los filtros • Si no se detectan errores, la base de datos está validada y preparada para le entrada de datos Ferran.Torres@uab.es

43. Fase experimental Ferran.Torres@uab.es

44. Fase experimental Durante y/o una vez terminada la monitorización: • Control de los cuadernos de recogida de datos (CRF Tracking) • Entrada de los datos • Validación de los datos • Queries y listados • Codificación • Data Blind Review Ferran.Torres@uab.es

45. Flujo de trabajo: Papel CRF en papel Entrada de datos Doble entrada Queries Validación de los datos Investigador Corrección de los errores Cierre de la base de datos Análisis estadístico Papel Sistema informático Ferran.Torres@uab.es

46. Validación de los datos Queries CRF electrónico Cierre de la base de datos Investigador Corrección de los errores Análisis estadístico Flujo de trabajo: sistemas “remotos” Verificación automática Sistema informático Ferran.Torres@uab.es

47. Control de los CRD • El monitor envía las hojas de los cuadernos de recogida de datos (CRD) a Gestión de Datos • Gestión de Datos controla para cada paciente: • Visitas / hojas del CRD • Hojas / visitas del CRD pendientes de recibir • Entrada de los datos • Reconstrucción de los cuadernos de recogida de datos Ferran.Torres@uab.es

48. Control de los CRD Verde: Hojas recibidas Blanco: Hojas pendientes de recibir X: Paciente que ha abandonado el estudio Ferran.Torres@uab.es

49. Entrada de datos • Primer entrador: entrada de los datos del CRD • Segundo entrador (experto): entrada de los datos del CRD • En caso de discrepancia, decide el segundo • Si hay discrepancias entre el primer y segundo entrador, resuelve las mismas el Gestor de Datos Clínicos (Clinical Data Manager) Ferran.Torres@uab.es

50. Validación de los datos • Se ejecutan los filtros estructurales y de consistencia • Se generan las queries: • Estructurales: Son resueltas por el Gestor de Datos Clínicos • Clínicas: • Responsable del Ensayo Clínico • Investigador Ferran.Torres@uab.es