4. A gyógyszerértékelés nemzetközi jellege

1. 4. A gyógyszerértékelés nemzetközi jellege Magyar (OGYI) együttműködések: • WHO • Eur. Pharm. • PIC és PIC-S (GMP, már volt róla szó) • OECD GLP • (n)CADREAC • PERF • EU

2. A gyógyszerértékelés és –engedélyezés során mindig erős volt a nemzetközi együttműködés! Ugyanis • Ugyanazok a gyógyszerek • Nagyon hasonló problémák, sőt: krízishelyzetek pl. nem várt mellékhatások esetén gyorsan kell közbelépni

3. Egészségügyi Világszervezet

4. WHO régiók Regional Offices • AFRO • AMRO • EMRO • EURO • SEARO • WPRO

5. WHO központ, Genf gyógyszerügyi programok  • Pharmacopoeia Internationalis – modell a nemzeti gyógyszerkönyvekhez és más minőségügyi együttműködések, különböző útmutatók készítése (generikus értékelés, GMP, növényi szerek – lásd később) • Basic Tests hasonlít a Ph. Hg. VIII. Tájékoztató vizsgálatok típushoz • Az egész világra kiterjedő mellékhatás-figyelés (Uppsala, WHO-együttműködő központ) • WHO International Regulatory Collaboration for Herbal Medicines IRCH • A gyógyszerengedélyező hatóságok nemzetközi konferenciája International Conference of Drug Regulatory Authorities, ICDRA, 2 évenként • Regionális konferenciák és együttműködések • Tanácsadás és értékelés fejlődő országok gyógy-szerértékelő és –engedélyező hatóságai részére    

6. WHO • (Az együttműködések egy részét: lásd később) • Az OGYI: a WHO Gyógyszerinformációs és Minőségellenőrzési Együttműködő Központja • minőségi/minőségbiztosítási útmutatók kidolgozása, Basic Tests • a Ph. Int. szerkesztése • IRCH magyar központ • mellékhatás-jelentések küldése, stb.

7. Európai Gyógyszerkönyv

8. Európai Gyógyszerkönyv • Nem (!) az EU/EGT, hanem az Európa Tanács égisze alatt EDQM European Department for the Quality of Medicines Strasbourg • Az EU-ban kötelező • Nemzeti Gyógyszerkönyvi Bizottságok és küldöttek az Eur. Ph. Bizottságba • Ugyanott OMCL Official Medicinal Control Laboratories – kölcsönös auditálás (ellenőrzés) Az OGYI a magyar kémiai/fizikai-kémiai/gyógyszer-forma-vizsgáló OMCL, az OEK a vakcina-ellenőrző OMCL

9. Gazdasági Fejlesztési és Együttműködése SzervezetOrganisation of Economic Cooperation and Development OECD

10. OECD GLP • OECD székhelye: Párizs • többek között GLP-együttműködése: az ellenőrök közös képzése, közös útmutatók, az ellenőrzések külcsönös elismerése… a fejlett országok (EU, Svájc, de USA, Japán, Ausztrália, Kanada is) • Az OGYI 1993 óta rendes tagja (előbb lett tag, mint Magyarország az OECD tagja!)

11. Korábbi gyógyszerhatósági együttműködések a közép-kelet-európai EU-csatlakozó országok részvételévelCADREAC, nCADREAC, PERF

12. CADREAC • Collaboration Agreement of Drug Regulatory Authorities in European Union Associated Countries, 1997 – 2004 -? – a csatlakozó országok gyógyszerhatósági együttműködése – képviselői már 1997-től részt vehettek egyes EU-munkacsoportokban, egymás között állandó egyeztetés (vége: a 2004-es csatlakozás, folytatni akartuk: „new CADREAC”: nCADREAC, de ma már nem aktív)

13. PERF • Pan-European Regulatory Forum • (a CADREAC sikerét elirigyelte az EU Bizottság, s – PHARE projektként – létrehozott egy továbbképző együttműködést) • 1999-2003. években rengeteg tanfolyam és megbeszélés több témakörben a csatlakozó országok szakembereinek, EU-finanszírozással (véget ért a 2004-es csatlakozással)

14. az Európai Unió

15. Volt mit tanulni… 2004-ben az Európai Unióba értünk,ahol a gyógyszer-engedélyezés a legszabályozottabb terület... EU

16. Speciális terminológia, acronimok, angol… • Az OGYI vezetői munkatársaiból álló „OGYI gyógyszerértékelő bizottság” (OGYÉB) ülésein az új diplomások bemutatása • Visszajelzések: ha végigülték az ülést, alig értettek valamit… • …ugyanis mindenki a nemzetközi angol rövidítéseket használva beszél…

17. Mit hallhat a kívülálló egy „OGYÉB”-en (s azt hiszi, az őrültek házába került) De ez egy WEU! RMS leszünk, vagy CMS? Article ten-three beadvány volt? Nem igaz, más a MAH! DMF-je van vagy CEP-je? Akkor hát vállaljuk a CMD-referralt? Megnézte valaki már az SmPC-t? Informed consent-re hivatkozik! Azt mondtuk: nem lehet DP, csak MRP! Már megint nem használta sem a QRD-templátot, sem a Standard Term-et! Clock-stopban vagyunk!

18. Gyógyszer-engedélyezési eljárások az EU-ban Eljárás • Centralizált • „Kölcsönös elismerés” • Decentralizált • Nemzeti Közös-ségi

19. Először ismerkedjünk meg egy központi szervvel amelyik a gyógyszerek központi értékelését és egyéb központi ügyeit végzi Európai Gyógyszerügynökség, London European Medicines Agency EMA

20. Európai Gyógyszerügynökség (EMA) • 1995-ben alapították • Első két igazgatója (1995-2001, 2001-2010): gyógyszerész francia, majd svéd • Feladata: a nemzeti hatóságok „összefogása”, új gyógyszerek ún. központi forgalomba hozatali eng. kiadását megelőző értékelési eljárása, mellékhatás-figyelés, a követelmények egységesítése, fellebbezések

21. Európai Gyógyszerügynökség European Medicines Agency Framakovigilancia Kockázatelemző bizottság 1/tagállam Igazgatótanács 1/tagállam Ügyvezető Igazgató “T i t k á r s á g” (500+ fő) Humángyógyszer-bizottság 1/tagállam Állatgyógyszer-bizottság 1/tagállam Ritkagyógyszer-bizottság 1/tagállam Fejlett Terápiás-bizottság 1/tagállam Gyermekgyógyszer-bizottság 1/tagállam Növényigyógyszer-bizottság 1/tagállam szakértői munkacsoportok

22. Bizottságok • Humángyógyszer-bizottság CHMP Committee of Human Medicinal Products • új gyógyszerek értékelése (centralizált eljárás) • fellebbezések esetén ugyanez, döntési javaslat • minden, humán gyógyszerrel kapcsolatos tudományos kérdés értékelése • Állatgyógyszer-bizottság CVMP Committee of Veterinary Medicinal Products • ugyanezek állatgyógyszer esetén

23. Fontosabb bizottságok • Ritkagyógyszer-bizottság COMP Committee of Orphan Medicinal Products • a ritka betegségek (=max. 5/100.000 lakos) gyógyszereinek kijelölése • Növényigyógyszer-bizottság HMPC Herbal Medicinal Products Committee • hagyományos növényi gyógyszerek listájának és monográfiájának elkészítése • döntés a növény „hagyományos” alkalmazásáról

24. Bizottságok • Gyermekgyógyászati bizottság PDCO Pediatric Medicinal Products Committee • minden új gyógyszerre kötelező gyermek-klinikai vizsgálati terv elfogadása, vagy felmentés adása (ha az adott gyógyszer biztosan nem kell gyermeknek) • Fejlett Terápiás Gyógyszerek bizottság CAT Committee of Advanced Therapy Medicinal Products • az ilyen gyógyszerek kijelölése

25. A legújabb bizottság • Farmakovigilancia Kockázatelemező bizottság PRAC Pharmacovigilance Risk Assessment Committee • (farmakovigilancia: a gyógyszerek nem kívánt hatásainak figyelése, ideértve a helytelen alkalmazásból eredőket is) • feladata az ilyen hatások feldolgozása, s javaslat a CHMP-nek, illetve a tagállamoknak intézkedésre (lásd később)

26. A gyógyszerek közösségi forgalomba hozatali engedélyezési eljárásai Rendelet (reguláció) írja le: • a centralizált eljárást • a (bármilyen eljárással kiadott) forgalomba hozatali engedélyek módosítására vonatkozó eljárásokat

27. Rendeletek, pl. • 726/2004/EK a centralizált eljárásról és az Európai Gyógyszerügynökség megalapításáról • 141/2000/EK a ritka betegségek gyógyszereinek besorolásáról

28. A gyógyszerek közösségi forgalomba hozatali engedélyezési eljárásai Irányelv (direktíva) írja le: • a “kölcsönös elismerési” és a decentralizált eljárást (2001/83/EK „közösségi gyógyszerkódex”) • (A nemzeti engedélyek kiadására csak a maximum 210 napos határidő vonatkozik)

29. Mit jelentenek ezek az eljárások? 1 Centralizált eljárás: a Közösség adja a minden tagállamra azonnal érvényes forgalomba hozatali engedélyt (és vonja azt vissza). A tagállamok szakértőt delegálnak az értékelő bizottságba (CHMP) és a kísérőiratok fordítását ellenőrzik, egyébként nemzeti hatáskör nincs

30. Mit jelentenek ezek? 2 „Kölcsönös elismerési” eljárás: az egy tagállamban („referencia-tagállam”) márkiadott engedélyt a többi („érintett”) tagállam (ahol ezt a gyógyszercégcég kéri) gyorsított eljárásban „honosítja”, felhasználva a referencia-hatóság értékelését is. Ha eltérő vélemények és nem tudnak megegyezni: centralizált típusú közösségi döntés lesz, ami mindenkire kötelező

31. Mit jelentenek ezek? 3 Decentralizált eljárás: új, még sehol sem engedélyezett gyógyszerre: a (gyógyszercég által felkért) referencia-tagállam – saját értékelése után - ideiglenes engedélyt ad, amit az eljárás során az érintett tagállamok – konszenzussal – módosíthatnak, így alakul ki a végleges forgalomba hozatali engedély. Ha eltérő vélemények és nem tudnak megegyezni: itt is centralizált típusú közösségi döntés lesz, ami mindenkire kötelező Érintett tagállamok: itt sem minden tagállam, a benyújtó gyógyszercég döntése szerint

32. Mit jelentenek ezek? 4 Nemzeti eljárás: csak akkor, ha az új gyógyszert csak egy tagállamban kívánják forgalmazni. Ekkor csak a nemzeti hatóság értékeli és engedélyezi. Később azonban a forgalomba hozatali engedély jogosultja dönthet úgy, hogy az engedélyt „kölcsönös elismerési” eljárással másutt is honosíttatja • Nemzeti eljárás a korábban így engedé-lyezett gyógyszer minden „családbővíté-se” is

33. Az eljárások részletesebben

34. Centralizált eljárás Kötelező:  biotechnológiai hatóanyagok készítményei  ritka betegségek gyógyszerei • HIV, rák, diabetes, neurodegeneratív betegségek újhatóanyagú gyógyszerei • „fejlett terápiás” gyógyszerek  autoimmun-betegségek, vírusos betegségek gyógyszerei (kivéve a normál vakcinákat) Lehetséges:  új hatóanyagok “nagytechnikájú” szerek  új, “fontos” indikációk  vérkészítmények

35. „Biotechnológiai hatóanyagok” • Recombináns DNS-technológia • Biológiailag aktív fehérjéket kódoló gének kontrollált expresszálása prokariótákban és eukariótákban, a transzformált emlős sejteket is ideértve • Hybridoma és monoklonális antitest-módszerek

36. Centralizált eljárás • Egy beadvány az Európai Gyógyszerügynök-séghez (Londonban) • CHMP-értékelés (2 referens, a tagállami tagok közül választják) • (nettó) 210 nap alatt befejezõdik, az Ügynökség kiadja minden tagállam nyelvén a tájékoztatóiratokat és az Értékelõ jelentést (a tagállamok előzetesen nyelvileg lektorálják!) • Tagállamok: még 15 napos felszólalási idő, aztán • A brüsszeli Bizottság képviselője aláírásával az egész EGT-re érvényes forgalomba hozatali engedélyt kap • Ha negatív döntés: forgalmazása az egész EU-ban tilos! (Más típusú eljárásban sem lehet kérelmezni!)

37. Decentralizált és „kölcsönös elismerési” eljárások Mint láttuk: • “Referencia”-gyógyszerhatóság (tagállam): amelyhez elõször adják be (“vezető piac”?) és • “érintett” gyógyszerhatóságok (tagállamok), ahova a “második körben” nyújtják be Referens Member State RMS, Concerned Member State CMS

38. A „kölcsönös elismerési” és decentralizált eljárások, 1 • Követő Internetes adatbázis Communication and Tracking System, CTS (csak a hatóságok láthatják és vezetik: melyik beadvány hogyan áll, ki mit szólt hozzá, mi a válasz, stb.) • „Koordinációs csoport” (tagállamonként 1 fő): az eltérő vélemények egyeztetésére, hogy ne kelljen közösségi döntést kérni, ha a megegyezés egyáltalán lehetséges

39. A „kölcsönös elismerési” és decentralizált eljárások, 2 • Értékelő jelentés: a referencia-hatóság készíti el angol nyelven: milyen dokumentációt értékelt, azt miért fogadta el. Tudományos érvek, statisztikailag helytálló adatok! 100+ oldalnyi…

40. Decentralizált eljárás Lehetséges: minden újhatóanyagú készítményre, amire a centralizált nem kötelezõ

41. Tehát ismétlés: mi is ez? • Decentralizált eljárás (DP): új gyógyszerre a referencia-tagállam ideiglenes engedélyt ad, amit az eljárás során az érintett tagállamok – konszenzussal – módosíthatnak, így alakul ki a végleges forgalomba hozatali engedély. Ha eltérő vélemények és nem tudnak megegyezni: itt is centralizált típusú közösségi döntés lesz, ami mindenkire kötelező

42. Decentralizált eljárás, 1 érdemes részleteiben megismerni, hogy elszörnyedjünk! • Eljárás előtti fázis • Nemzeti fázis a referencia-hatóságnál • „Áll az óra” periódus • „Európai” (közösségi) fázis • Nemzeti fázis az érintett hatóságoknál „A gyógyszerügyek: a legszabályozottabb terület az Európai Unióban…”

43. Decentralizált eljárás, 2 1. Eljárás előtti fázis • a -28. nap előtt: megbeszélések a benyújtó és a referencia-hatóság között, az utóbbi elvállalja ezt a szerepet és meghatározza az eljárás európai kódszámát • -28. nap: benyújtás mind a referencia-, mind az érintett hatóságokhoz. • Validáció (=bejött-e minden szükséges dokumentum, tartalmától függetlenül), minden tagállam beírja a számítógépes adatbázisba (CTS). Ha mindenütt valid:

44. Decentralizált eljárás, 3 2. Nemzeti fázis (referencia-hatóság, RMS) • 0. nap: az RMS megkezdi az értékelést (és erről a többit tájékoztatja) • 85. nap: az RMS az előzetes értékelő jelentést megküldi az érintett nemzeti hatóságoknak • a 118. napig ezek (el is fogadhatják, de ált.) megküldik a megjegyzéseiket, kifogásaikat az RMS-nek és a benyújtónak is • 119. nap: a referencia-hatóság „megállítja az órát”

45. Decentralizált eljárás, 4 3. „Áll az óra” periódus • A benyújtó elküldi válaszait a hatóságoknak, erre maximum 3 hónapot kap, amit csak különleges indokkal lehet meghosszabbítani • Ezután a referencia-hatóság kidolgozza az ezek szerint módosított értékelő jelentés, alkalmazási előírás, betegtájékoztató és címkeszöveg tervezetét angolul

46. Decentralizált eljárás, 5 4. „Európai” (közösségi) fázis, 1 • 120. nap: a referencia-hatóság (RMS) megküldi a tervezeteket az érintett hatóságoknak (CMS) és a benyújtónak • 160. napig: az érintett hatóságok elfogadják vagy további kifogásaik vannak, az RMS ezt a benyújtónak továbbítja • 170. napig: a benyújtó válaszol folytatódik

47. Decentralizált eljárás, 6 „Európai” (közösségi) fázis, 2 • 175. nap: az RMS (referencia-hatóság) megküldi a válasszal kapcsolatos értékelését az érintett hatóságoknak (CMS-ek) és a benyújtónak • 180. napig: lehetséges egyeztetés a hatóságok (RMS és CMS-ek) között • 185. nap: ha még maradt vitatott kérdés – de ez most már csak „potenciális súlyos egészségügyi problémát okozó” lehet! – ezt a CMS megküldi az RMS-nek és a benyújtónak folytatódik

48. Decentralizált eljárás, 7 „Európai” (közösségi) fázis, 3 • 190. napig: a benyújtó válaszol a hatóságoknak • 200. napig: a referencia-hatóság a végső értékelő jelentést megküldi az érintett hatóságoknak és a benyújtónak • 205. nap: az érintett hatóságok a végső véleményt az RMS-nek: elfogadják, vagy nem folytatódik

49. Decentralizált eljárás, 8 „Európai” (közösségi) fázis, 4 • 210. nap: a fázis lezárása, ha mindenki elfogadott mindent vagy fennmaradó véleményeltérések esetén: a Koordinációs csoportban egyeztetés • Max. 270. nap: vagy megegyezés a Koordinációs csoportban, vagy az Európai Gyógyszerügynökség (bizottsága: CHMP) elé utalják a kérdést („referral”, ekkor „centralizáltként” folytatódik) folytatódik

50. Decentralizált eljárás, 9 5. Nemzeti fázis • (ha nem volt kifogás vagy a Koordinációs csoportban sikerült megegyezni) • 215. nap: a folyamodó megküldi a kísérőiratok fordításait minden CMS hatóságnak • 240./300. nap (attól függően, hogy volt-e Koordinációs csoport eljárás): mindenki kiadja a nemzeti forgalomba hozatali engedélyt - VÉGE