Intoxications par les organophosphorés

1. Intoxications par les organophosphorés BOUCHET Jean-Baptiste DESC Réanimation médicale Montpellier – Février 2009

2. Introduction • Deux utilisations principales: • Insecticides (domestiques et industriels) depuis 1935 (remplaçant des organochlorés) • Neurotoxiques = arme chimique • Shampoing antipoux, liquide de nettoyage…

3. Épidémiologie • Incidence en augmentation • Plus de 300 000 morts/an, essentiellement en Asie • Intoxications: - volontaires le plus souvent (15 à 30% mortalité en Asie) - accidentelles + rares • Armes neurotoxiques (guerre Iran/Irak, Guerre du Golfe, attentat Tokyo au gaz Sarin…)

4. Comparaison entre pays des méthodes utilisées pour les suicides Jaffna = Sri Lanka Self poisoning with pesticides, Eddleston M, BMJ, 2004;328;42-44

5. Physiopathologie • Organophosphorés = Dérivés esters, amides ou souffrés des acides phosphorique, phosphonique, phosphorothioique ou phosphonothioique. • Peu hydrosolubles, peu volatils mais très liposolubles (franchissement facile des barrières biologiques) • Fixation de façon covalente aux cholinestérases (par phosphorylation du site estérasique de l’enzyme), d’abord réversible puis irréversible (par déalkylation = phénomène d’« aging » ou vieillissement de l’enzyme)

6. Physiopathologie Fixation des organophosphorés sur les cholinestérases (acétylcholinestérases et butyrylcholinestérases) Inactivation des cholinestérases. Accumulation d’Acétylcholine par défaut de dégradation Hyperstimulation des récepteurs à l’Acétylcholine (SNA, du SNC et de la jonction neuromusculaire) Réponse exagérée des récepteurs cholinergiques (muscarinique ou nicotinique)

7. Physiopathologie Organophosphorés Recapture de la Choline Libération d’ACh Fixation de l’ACh sur son recepteur Dégradation de l’ACh par les cholinestérases

8. Physiopathologie: Système nerveux SYSTEME NERVEUX CENTRAL ORGANE EFFECTEUR SYSTEME NERVEUX PERIPHERIQUE SYSTEME NERVEUX SOMATIQUE • acétylcholine (n) muscle squelettique ganglion SYSTEME NERVEUX AUTONOME fibre préganglionnaire acétylcholine (n) fibre postganglionnaire • • noradrénaline (norépinéphrine) (ortho)sympathique acétylcholine (n) • • muscle lisse, muscle cardiaque, glande adrénaline (épinéphrine) médullo-surrénale acétylcholine (n) fibre préganglionnaire • ganglion • parasympathique fibre postganglionnaire acétylcholine (m)

9. Signes cliniques: La crise cholinergique • Système nerveux autonome - Syndrome muscarinique (parasympathique) - Myosis - Bronchospasme - Hypersécrétion (lacrymale, sudorale, nasale, salivaire et bronchique) -Vomissements, Diarrhées, Coliques - Bradycardie et HypoTA - Syndrome nicotinique ( sympathique) - Mydriase - Tachycardie et HyperTA • Système nerveux central - Confusion, Coma, Agitation, Convulsion - Dépression respiratoire • Jonction neuromusculaire - Fasciculations, Paralysie musculaire

10. Formes cliniques • Multiples et variées, en fonction de la porte d’entrée et du type de toxique. • Classiquement, syndrome muscarinique au premier plan (parasympathique) associé à une détresse respiratoire. • Porte d’entrée:- inhalation: oppression thoracique et signes généraux rapides - cutanée: fasciculations en regard, paralysie - ingestion: signes digestifs puis signes généraux plus tardifs • Type de produit: Symptomatologie des neurotoxiques (NOP)  insecticides (IOP) • 2 formes retardées: - Paralysie proximale survenant 1 à 4 jours après l’intoxication sans syndrome cholinergique = « syndrome intermédiaire » NEJM, 1987;316;761-763 - Polyneuropathie démyélinisante 1 à 3 semaines après l’intoxication.

11. Diagnostic • Diagnostic: Anamnèse + signes cliniques • Biologie (si doute diagnostic): - Butyrilcholinestérases plasmatiques diminuées: sensible pour le diagnostic, utile pour le suivi (élimination), mais pas en tant que marqueur de sévérité. - Acétylcholinestérases globulaires diminuées: bon marqueur de sévérité mais techniquement difficile.

12. Traitement 1- Décontamination 2- Traitement symptomatique Réanimation respiratoire Réanimation cardiovasculaire Traitements anticonvulsivants 3- Traitement spécifique Anticholinergiques = Atropine Les Oximes

13. Décontamination • Décontamination digestive (aucune preuve scientifique) - Lavage gastrique: si stabilisé et conscient ou intubé si délai < 2 heures - Charbon activé: très discuté • Décontamination cutanée Déshabillage + Lavage eau et savon Eddleston M: A randomized controlled trial of multiple dose activated charcoal in acute-self poisoning. Lancet 2008,371(9612):579-587

14. Traitement symptomatique • Airway, Breathing and Circulation • Position PLS, Proclive • Oxygénothérapie, si besoin MHC voire Intubation • Remplissage  Amines • Valium 5-10 mg si agitation ou convulsions

15. Traitement spécifique • Atropine - Action par compétition avec ACh mais pas d’action sur les cholinestérases - Débuter précocement - Si présence de signes cliniques (myosis, sueurs, difficultés respiratoires…) - Doses élevées bien tolérées

16. Atropine Exemple de protocole - Bolus initial de 1 à 3 mg d’atropine IV - Évaluation clinique régulière avec 3 objectifs essentiels: 1- Auscultation pulmonaire avec disparitions des crépitants ou sibilants 2- Fréquence cardiaque > 80 bpm 3- PAS > 80mmHg - A 5 min, réévaluer et doubler la dose du bolus précédent et ce toutes les 5 min jusqu’à normalisation clinique. - Une fois stabilisé, débuter de l’atropine IV en continu avec un débit = 10 à 20% dose totale de titration / heure. - Réévaluer régulièrement: sous dosage ou surdosage (délire, agitation, fièvre, iléus, rétention urinaire…)

17. Protocole Atropine: Exemple Eddleston M.Early management after self poisoning with an organophosphorus or carbamate pesticide – a treatement protocol for junior doctor. Critical Care 2004;8;R391-R397

18. Traitement spécifique: Les oximes • Réactivateur des cholinestérases • Découvert et utilisé depuis années 1950 Namba T, JAMA, 1958 • 3 actions: - hydrolyse liaison enzyme – inhibiteur - hydrolyse l’inhibiteur - atropine like (action synergique) • Inefficace si « aging », donc utilisation précoce • Utilisé de manière empirique sur raisonnement physiopathologique mais aucune preuve de son efficacité clinique. • Néanmoins recommandé par l’OMS: Pralidoxime en bolus de 30 mg/kg puis 8mg/kg/h Evaluation of antidote for poisoning by organophosphorus pesticides; Emergency medicine 2000

19. Aucun bénéfice sur la mortalité

20. Pas de bénéfice non plus en terme de: • Nécessité de VM • Nécessité de mesure de réanimation • Incidence de syndrome intermédiaire

21. Neurotoxiques organophosphorés • 2 types:- les agents G : tabun, sarin, soman volatils action par voie respiratoire peu ou non persistants - les agents V très peu volatils action par voie cutanée persistants risque de transfert de contamination • Mécanisme d’action identique aux IOP • Symptomatologie + marquée (↑ affinité pour les cholinestérases et ↑ lipophilie): convulsions+++ • Tt identique + anticonvulsivants systématique Clonazepam ou Midazolam en curatif Diazepam uniquement en préventif Afssaps, juillet 2003

22. Neurotoxiques organophosphorés Traitement spécifique SFAR 1999

23. Conclusion • Mortalité élevée • Rare en France (Asie+++) • Hétérogénéité clinique (>100 toxiques différents) • Syndrome cholinergique • Diagnostic clinique ± biologique • Traitement: Réanimation + Atropine • Manque de données pour décontamination et les oximes.

24. Bibliographie • Intoxications par les organophosphorés. Conférences d’ actualisation SFAR – Médecine d’urgence 1999 • Management of acute organophosphorus pesticide poisoning, BMJ 2007;334:629-634 • Medical management of Acute Organophosphorus Pesticide Self-Poisoning, Lancet 2008;371(9612):597-607 • Neurotoxiques organophosphorés, Afssaps 2003