Módulo 3: Manifestaciones clínicas y diagnóstico II

1. Módulo 3: Manifestaciones clínicas y diagnóstico II

2. Objetivos de aprendizaje Al finalizar esta actividad, los participantes podrán: Comprender la relación entre el metabolismo mineral y óseo y la enfermedad cardiovascular Explicar los procesos de calcificación vascular y extravascular Analizar los datos de epidemiología, mortalidad y morbilidad de la enfermedad vascular asociada con calcificación en la enfermedad renal crónica Definir el síndrome cardiorrenal

3. Diagnóstico de la ERC-AMO Calcificación El diagnóstico de la enfermedad renal crónica – alteraciones del metabolismo mineral y óseo (ERC-AMO) incluye la detección de la calcificación cardiovascular (arterial, valvular y miocárdica) La incidencia de la calcificación aumenta a medida que la función renal disminuye progresivamente La calcificación cardiovascular se asocia con resultados adversos, que incluyen eventos cardiovasculares y muerte Para detectar la presencia y gravedad de la calcificación cardiovascular pueden utilizarse varios métodos, incluyendo varias técnicas de diagnóstico por imagen Sin embargo… Se desconoce la especificidad y sensibilidad de los estudios por imagen Es posible que los resultados no mejoren por la progresión lenta de la calcificación, aunque se ha observado un beneficio de supervivencia con el sevelamer en comparación con los quelantes de fosfato a base de calcio KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). Block GA, et al. Kidney Int. 2007;71:438-441.

4. Resumen de las Guías K/DOQI y KDIGO KDIGO (2009) para etapas 3-5D de la ERC Los estudios por imagen (tomografía axialcomputada) son el "estándar de oro" para detectar la calcificación Para detectar la presencia o ausencia de calcificación vascular (clasificación 2C) puede utilizarse una radiografía lateral de abdomen Para detectar la presencia o ausencia de calcificación valvular (clasificación 2C) puede utilizarse un ecocardiograma A los pacientes con calcificación vascular o valvular conocida se les debería considerar con el riesgo cardiovascular más alto (clasificación 2A) K/DOQI (2002, 2003) Las recomendaciones K/DOQI no abordandirectamente la calcificación cardiovascular Para más recursos, ingrese al sitio web de KDIGO en http://www.kdigo.org National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S1-S266. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).

5. Relación entre la ERC-AMO y la ECV Enfermedad cardiovascular Desmineralización ósea Carga de calcio Deficiencia de 1,25D, hiperfosfatemia, hipocalcemia Niveles altos deHPT Niveles bajos deHPT Alto recambio óseo Bajo recambio óseo HPTS No controlado por laTerapia de la Vitamina D Tratamiento excesivo,paratiroidectomía Raggi P, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:836-843. Wetmore JB, et al. Nat Clin Prac Nephrol. 2009;5:24-33.

6. Factores de riesgo de ECV relacionados con la ERC • Anemia • Desnutrición • Inflamación • Infección • Factores trombogénicos • Estrés oxidativo • Homocisteína elevada • Toxinas urémicas • IFG reducido • Proteinuria • Actividad del sistema renina-angiotensina • Sobrecarga del volumen de líquidoextracelular • Metabolismo anormal de calcio y fósforo • Dislipidemia National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S1-S266. Schiffrin EL, et al. Circulation. 2007;116:85-97.

7. Factores predisponentespara calcificación de tejidos blandos en las etapas 4 y 5 de la ERC • Hiperfosfatemia • Aumento del producto calcio-fósforo en suero (Ca X P) • La incidencia de calcificación es alta cuando el Ca X P >55 mg2/dL2 • HPTS • La HPT aumenta el movimiento de calcio a las células • Lesión del tejido local • Puede ser particularmente importante en combinación con el Ca X P • Aumento del pH tisular • El aumento de pH en el ojo puede provocar calcificación conjuntival y corneal • Eliminación de inhibidores de calcificación a través de diálisis • Ingestión excesiva de calcio National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201.

8. Características generales de la calcificación vascular • Produce endurecimiento y deterioro del funcionamiento de las arterias • Proceso activo similar a la mineralización ósea • Puede ocurrir en las manos, muñecas, pies, tobillos, pelvis, válvulas del corazón y aorta • Algunos factores de riesgo identificados en la calcificación grave o progresiva incluyen: edad, diabetes, tiempo en diálisis, sexo masculino, altos niveles de HPT y de proteína C reactiva en suero, hiperfosfatemia, elevada ingestión de calcio y aumento del Ca X P • Un alto porcentaje (aproximadamente 50-80%) de los pacientes en etapas 3-5 de la ERC tienen calcificación cardiovascular • Se observa calcificación valvular (aórtica o mitral) en 20-25% de los pacientes en las etapas 3-5 de la ERC • La calcificación valvular es más frecuente en pacientes que reciben diálisis Rostand SG, et al. Kidney Int. 1999;56:383-392. Goodman WG. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19 (supl. 1): i4-i8. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).

9. Puntuación de calcificación Etapa 4 de ERC DP HD (n=46) (n=28) (n=60) Calcificación vascular en pacientes con ERC en etapas 4 y 5 • 47% de pacientes con ERC etapa 4 presentaban calcificación vascular en comparación con71% y73%depacientes con ERC etapa 5 que recibían DP y HD, respectivamente (P=,02) • La diabetes (P=,009), la edad (P<,001) y el género (P<,001) fueron indicadores independientes de calcificación DP = diálisis peritoneal; HD = hemodiálisis Las puntuaciones medias de la calcificación para cada grupo se muestran con una línea Sigrist M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:707-714.

10. Morbilidad y mortalidad de la calcificación vascular • Estrechamente relacionada a la mortalidad por ECV; se estima que la ECV es responsable de hasta el 50% de las muertes en pacientes con ERC • Los índices de mortalidad por ECV son 10 a 30 veces superiores en pacientes que reciben diálisis en comparación con la población general • Se ha identificado a la calcificación cardiovascular (o su progresión) como indicador independiente del riesgo de mortalidad cardiovascular y por otrascausas • La rigidez aórtica asociada con la calcificación provoca HVI • Existe una correlación inversa entre la DMO y la rigidez arterial, y entre la DMO y la calcificación vascular • Relacionada con la carga de la placa aterosclerótica y el aumento en el riesgo de infarto de miocardio • La estenosis luminal en el tejido cardíaco puede ser fatal • Puede producirse necrosis si las calcificaciones obstruyen por completo el flujo sanguíneo Covic A, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:1506-1523. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113). Schiffrin EL, et al. Circulation. 2007;116:85-97. Toussaint ND, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:586-593.

11. Índice de probabilidad(IC de 95%) Estudio Peso % 12,30 (3,47 – 43,67) Blacher 2001 7,1 Fox 2003 3,16 (2,19 – 4,55) 15,0 1,43 (1,22 – 1,68) Kemmeren 1998 16,3 2,14 (1,64 – 2,81) Lehto 1996 15,7 15,16 (5,74 – 40,06) London 2003 9,3 Wang 2003 4,51 (2,24 – 9,07) 11,8 3,04 (1,40 – 6,61) Wilens 2006 11,1 Okuno 2007 13,7 3,54 (2,13 – 5,89) Total 3,52 (2,25 – 5,50) Meta-análisis de la calcificación vascular: mortalidad por diversas causas La calcificación vascular aumenta la mortalidad por diversas causas 12,30 3,16 1,43 2,14 15,16 4,51 3,04 3,54 3,52 10 1 Índice de probabilidad Rennenberg RJMW, et al. Vasc Health Risk Manag. 2009;5:185-197.

12. Meta-análisis de la calcificación vascular: hallazgos adicionales Mortalidad por motivos cardiovasculares • 3.657 pacientes con calcificaciones, 718 muertes por accidente cardiovascular • RP general=3,94 (IC de 95% 2,39–6,50) Eventos coronarios • 19.261 pacientes con calcificaciones, 1.534 eventos coronarios • RP general=3,74 (IC de 95% 2,56-5,45) Accidente cerebrovascular • 9.889 pacientes con calcificaciones, 874 casos de accidente cerebrovascular • RP general=2,21 (IC de 95% 1,81-2,69) Cualquier evento cardiovascular • 27.921 pacientes con calcificaciones, 3.245 eventos • RP general=3,41 (IC de 95% 2,71-4,30) Rennenberg RJMW, et al. Vasc Health Risk Manag. 2009;5:185-197.

13. Factores moleculares en la calcificación vascular OPG = osteoprotegerina; MGP = proteína gla de la matriz; OPN = osteopontina El-Abbadi M, et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2007;14:54-66.

14. Factores moleculares en la calcificación vascular (continuación) Pit-1 = transportador de fosfato 1; TNAP = fosfatasa alcalina tisularno específica; Ank = proteína Ankylosis; PC-1/NPP-1 = nucleótido-pirofosfatasas/fosfodiesterasas; Runx2 = factor de transcripción relacionado con runt 2; Cbfa1 = factor aglutinante central alfa 1; Msx2 = msh homeobox 2; Wnt = sitio de integración familiar MMTV del tipo sin alas; BMP = proteína morfogénica ósea; TNF-α = factor de necrosis tumoral alfa El-Abbadi M, et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2007;14:54-66.

15. Efectos potenciales de la activación del receptor de vitamina D (RVD) en la calcificación vascular Cbfa1 = factor aglutinante central alfa 1; BMP = proteína morfogénica ósea; IL = interleucina; TNF-α = factor de necrosis tumoral alfa; MGP = proteína gla de la matriz; OPN = osteopontina; CNP = Péptido tipo-C natriurético Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43.

16. OP (I) MGP (I) PPi (I) Mecanismos de calcificación vascular Células madre mesenquimales Adipocito Runx2 Msx2 Normal Células musculares lisas vasculares (VSMC) Osteoblasto/Condrocito ERC, diabetes, edad avanzada, inflamación, otras toxinas Runx2 Msx2 Recambio bajo H U E S O VSMC tipo osteo/condrocíticas Ca Pi ERC Vesículas de la matriz (MV) Calcificación vascular Recambio alto Fetuina A (I) I = inhibidor = colágeno y proteínas de la matriz Moe SM, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19:213-216.

17. Técnicas de medición de la calcificación cardiovascular en la ERC-AMO Estudios por imagen relacionados con tomografía computada (TC) • La TC con haz de electrones y la TC multicorte son los "estándares de oro" para detectar la calcificación cardiovascular y su progresión en la ERC • La TC con haz de electrones brinda mejor resolución temporal y la TC multicorte brinda mejor resolución espacial; se considera que ambas son equivalentes • Los métodos de TC detectan con precisión y cuantifican con exactitud la calcificación vascular Estudios radiográficos • Las radiografías de las extremidades y el abdomen pueden utilizarse para detectar e identificar la calcificación cardiovascular • Pueden localizar patrones de calcificación en las paredes arteriales para distinguir la calcificación de la capa media de la calcificiación de la íntima • La radiografía lateral de abdomen tiene una sensibilidad razonable para la calcificación vascular • Brinda una evaluación cualitativa, no cuantitativa, de la calcificación Raggi P, et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2007;14:37-43. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).

18. Técnicas de medición de la calcificación cardiovascular en la ERC-AMO (continuación) Ultrasonografía • Útil para la detección de calcificación vascular en vasos superficiales tales como las arterias carótidas y femorales • Brinda una evaluación cualitativa, y no cuantitativa, de la calcificación Velocidad de la onda de pulso (VOP) • Método de diagnóstico para evaluar la rigidez arterial • Mide la velocidad de la onda frontal de la sangre expulsada desde el corazón; la velocidad aumenta a medida que la rigidez arterial se eleva • Una elevada VOP es marcador indirecto de calcificación vascular Ecocardiografía • Análisis sensible para evaluar la morfología y el funcionamiento de las válvulas cardíacas • Brinda una evaluación cualitativa, y no cuantitativa, de la calcificación Raggi P, et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2007;14:37-43. KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).

19. Calcificación extravascular Pulmones • Microcalcificaciones pulmonares • Asociada con reducción en la capacidad de difusión pulmonar, aumento en la presión ventricular derecha y aumento en la hipertrofia ventricular derecha Ojos • Calcificación de la conjuntiva, lo que produce inflamación e irritación de los párpados • Los depósitos de calcio forman bandas a través de la córnea (queratopatía en banda) Piel • Calcifilaxis (arteriopatía urémica calcificante) debido a calcificación de arteriolas en mamas, dedos y extremidades inferiores • Se puede producir ulceración y necrosis, y las infecciones resultantes pueden ser fatales National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201. Duffy A, et al. Ann Surg Oncol. 2006;13:96-102.

20. 1.0 Paratiroidectomía (n=6) 0.8 0.6 Proporción de supervivencia P= 0,017 0.4 0.2 Tratamiento no quirúrgico (n=9) 0.0 12 24 36 48 0 Tiempo de seguimiento (meses) Calcifilaxis • Puedeocurrir hasta en 4% de pacientes con hemodiálisis • Una mayor mortalidad puede ocurrir como resultado de la expansión de una lesión • Asociadacon el metabolismo mineral anormal de la ERC y el HPTS • El tratamiento incluye medicamentos(p. ej. bifosfonatos y aglutinantes de fosfato) y la paratiroidectomía • Los pacientes con calcifilaxis pueden experimentar mayor supervivencia con la paratiroidectomía que con la terapia médica Supervivencia media a largo plazo (meses)Paratiroidectomía = 39 mesesTerapia médica = 3 meses Duffy A, et al. Ann Surg Oncol. 2006;13:96-102.

21. Síndrome cardiorrenal (SCR) • Incluye una variedad de enfermedades agudas o crónicas en las que el órgano afectado puede ser el corazón o el riñón • Es muy frecuente en pacientes con ERC e insuficiencia cardíaca • Dos de los principales indicadores del SCR son la proteinuria y la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) • Se divide en 5 subtipos • Tipo 1: rápida disminución en la función cardíaca que produce una lesión aguda del riñón • Tipo 2: anormalidades crónicas en la función cardíaca que provocan una ERC progresiva • Tipo 3: rápida disminución en la función renal que produce una disfunción cardíaca aguda • Tipo 4: ERC que produce una disminución en la función cardíaca, hipertrofia ventricular, disfunción diastólica o un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares adversos • Tipo 5: disfunción cardíaca y renal combinada debido a desórdenes sistémicos agudos o crónicos Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1527-1539.

22. Síndrome cardiorrenal (SCR) (continuación) • Tipo 2 • IC crónica • (sistólica o diastólica) • que produce • ERC • Progresión de la ERC • Oliguria resistente a diurético • Tipo 1 • ICA o ICAD que provoca LAR • LAR asociada con cirugía o procedimiento cardíaco • NIC • BCP • Reemplazo de válvula Disfunción cardíaca que provoca desorden renal Agudo Crónico • Tipo 3 • LAR que provoca ICA • ICA o ICAD inducida por volumen/uremia • ICA o ICAD inducida por isquemia renal • LAR e IC inducida por sepsis/citocinas • Tipo 4 • ERC que provoca • Progresión de la IC crónica • IC relacionada con uremia • IC relacionada con volumen • Aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular Disfunción renal que produce enfermedad cardiovascular ICA: insuficiencia cardíaca aguda; ICAD: insuficiencia cardíaca aguda descompensada; LAR: lesión aguda del riñón; NIC: nefropatía inducida por contraste; BCP; bypass cardiopulmonar Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1527-1539.

23. Conclusiones • La calcificación cardiovascular, que aumenta a medida que disminuye la función renal, se asocia con resultados adversos que incluyen eventos cardiovasculares y muerte. • Los estudios de imagen por tomografía computada son el "estándar de oro" para detectar calcificación vascular, pero estudios más sencillos como las radiografías simples y ecocardiograma pueden resultar útiles. • Un porcentaje significativo de pacientes en los estadios 3-5 de la ERC presentan calcificación vascular o valvular. • La calcificación vascular puede provocar un riesgo de 3 a 4 veces mayor de mortalidad por diversas causas, mortalidad cardiovascular, accidente cerebrovascular, eventos coronarios y cualquier evento cardiovascular. • El SCR, que incluye varias enfermedades agudas o crónicas en las que el principal órgano afectado es el corazón o el riñón, es muy frecuente en pacientes con enfermedad renal e insuficiencia cardíaca. 31

24. Post-Test del Módulo 3 ¿Cuál de las siguientes es una recomendación de las guías K/DOQI para la calcificación vascular relacionada con la ERC? Los estudios de imagen por tomografía computada son óptimos para detectar la calcificación Para detectar la presencia o ausencia de calcificación vascular puede utilizarse una radiografía lateral de abdomen Para detectar la presencia o ausencia de calcificación valvular puede utilizarse un ecocardiograma Las guías K/DOQI no abordan directamente la calcificación cardiovascular Según las guíasKDIGO ¿a cuál de los siguientes métodos de estudio por imagen se le considera el "estándar de oro" para la detección de la calcificación? Ecocardiograma Radiografía lateral de abdomen Tomografía computada Ultrasonografía

25. Post-Test del Módulo 3 ¿Cuál de los siguientes es un factor predisponente para la calcificación de tejidos blandos en la ERC? Disminución del Ca X P Hiperfosfatemia Disminución del pH tisular Todas las opciones anteriores ¿Aproximadamente qué porcentaje de pacientes en los estadios 3-5 de la ERC presentan calcificación cardiovascular? 50–80% 20–25% 30–40% Ninguna de las opciones anteriores

26. Post-Test del Módulo 3 ¿Cuál de los siguientes factores de calcificación vascular disminuye en los pacientes con ERC? HPT Vitamina D Magnesio Fósforo ¿Qué método de diagnóstico es adecuado para evaluar la rigidez arterial? Radiografía lateral de abdomen Velocidad de la onda de pulso TC con haz de electrones Ultrasonografía

27. Post-Test del Módulo 3 ¿Cuál de los siguientes métodos de estudio por imagen detecta de forma precisa y cuantifica de forma exacta la calcificación vascular? Ecocardiografía Ultrasonografía Tomografía computada con haz de electrones Ninguna de las opciones anteriores La calcificación extravascular en los pulmones se asocia con: Queratopatía en banda Necrosis Arteriopatía urémica calcificante Hipertrofia ventricular derecha

28. Post-Test del Módulo 3 Los posibles efectos de la calcifilaxis incluyen: Ulceración y necrosis Queratopatía en banda Aumento de la presión del ventrículo derecho Lesión aguda del riñón ¿Cuáles de los siguientes son dos indicadores del síndrome cardiorrenal tipo 3? Oliguria resistente a diuréticos ICA o ICAD inducida por isquemia renal Respuesta menor a los diuréticos Antecedente de cirugía cardíaca

29. Recursos adicionales KDIGO Página de inicio http://www.kdigo.org Publicaciones educativas seleccionadas Activadores de los receptores de la vitamina D http://www.kdigo.org/VitDRA_Tool/02-10-0423.pdf K/DOQI Página de inicio http://www.kidney.org/Professionals/kdoqi/