Errores congénitos del metabolismo

1. Errores congénitos del metabolismo Dra.Alejandra Acosta Gualandri Hospital Nacional de Niños Servicio de Genética

2. Definiciones • Error: • defecto (mutación que altera la expresión fenotípica) • Congénito: • innato • Metabolismo: • bioquímica que produce acumulación metabolito o deficiencia de sustrato

3. Metabolismo es la suma de todas las reacciones químicas que ocurren como parte del proceso continuo de renovación y eliminación en el cuerpo: • Conversión • Producción • Transporte

4. Se conocen más de 500 errores congénitos del metabolismo hoy en día. • Poco frecuentes (1/600), con alta morbi-mortalidad • Puede verse afectado: • Enzima • Hormona • Receptor • Transportador • Elemento estructural • Vias metabólicas involucradas: • Proteinas • Carbohidratos • Lipidos

5. A B C

6. ECM se pueden manifestar de 2 maneras: • Enfermedades que involucran un solo órgano o sistema. 2. Enfermedades en las cuales el defecto bioquímico de base, afecta un paso metabólico común de multiples células u órganos o afecta a un órgano que involucra reacciones sistémicas y humorales. • Alteración metabolismo de moléculas complejas (deposito) • Alteración del metabolismo intermedio (intoxicación) • Defectos de la producción de energia

7. Acumulación de sustrato

8. Producto deficiente

9. En fase aguda las emergencias metabólicas y endocrinológicas arriesgan la vida del paciente. • Llegan a ER sin un Dx, debido a que el estress o infecciones desencadenan su aparición. • Historia clinica es muy importante: • Enfermedades recientes, infecciones, traumas • Estado neurológico previo y actual • Historia familiar de abortos o muertes tempranas • Consanguinidad (sin embargo mayoría de la enf son AR) • Dx anterior en hermano

10. Intervalo desde el nacimiento hasta la presentación de síntomas: horas a meses. • Presentación tardía no debe excluir el Dx de enf metabólica. • Sx neurológico representan el 85%, seguido por sx digestivos en 58,5% • Efecto de la acumulación de metabolitos tóxicos en el SNC • Durante embarazo cruzan la placenta • Eliminación por la madre durante gestación

11. Un EIM se debe considerar: • RN con enfermedad inexplicable, abrupta y progresiva, con historia de un embarazo y parto normal. • En todo niño con deterioro agudo y/o alteración conciencia con historia de vomitos, fiebre o hipoglicemia. • En todo niño con sintomas y signos de hipoglicemia o acidosis sin causa aparente.

12. Manifestaciones clínicas de ECM • Alteraciones neurológicas/sensorio • Retraso del desarrollo psicomotor • Convulsiones • Hipotonía, Tono muscular anormal • Rechazo alimentos • Defectos ciclo urea • Aversión a frutas y dulces en la intol a fructuosa • Encefalopatía metabólica aguda • Acidemias orgánicas • Defectos del ciclo de la urea • Defectos de los metabolismos de amino ácidos

13. Manifestaciones clínicas de ECM • Letargia/Coma • Coma hiperamonemico • Hemorragia intracraneal y edema cerebral • Apnea,  distress respiratorio • Apnea de origen central • Hiperventilación de origen central • Defectos del ciclo  urea • Vómitos • Intolerancia a la proteína  (cirugía por sospecha errónea de E. Pilorica)

14. Manifestaciones clínicas de ECM • Disfunción hepática • Coagulopatia/sangrado • Hepatomegalia • Ictericia • Descompensación cardiáca • Disfunción muscular • Rabdomiolisis • Sospecha de sepsis neonatal (inicio rápido) • Hipoglicemia • Acidosis

15. Title

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18. DIFERENCIA ENTRE ENFERMEDAD DE ORGANELAS Y DE MOLECULAS PEQUEÑAS ENF. ORGANELA Gradual Progresiva Características Cambios esp. Pobre ENF. MOL PEQ. Súbito Intermitente Inespecífico Inespecífico Súbito CARACTERISTICA Presentación Evolución Hallazgos físicos Histopatología Respuesta a tx

19. OLORES INUSUALES DE ORINA OLOR ENFERMEDAD Orina del Jarabe de Arce Miel de maple, azúcar quemado Acidemia Isovalérica Queso, sudor de pies Deficiencia múltiple de carboxilasa Orina de gato Fenilcetonuria Moho, ratón mojado Hipermetionemia Mantequilla rancia, repollo podrido Trimetilaminuria, Tirosinemia Pescado descompuesto

20. HALLAZGOS CLINICOS ASOCIADOS A ECM Hallazgos Enfermedad Hepatomegalia GSD, Def. fructosa 1-6 difosfatasa Hepatoesplenomegalia Gaucher, N. Pick, Sialidosis Macrocefalia Canavan, Gangliosidosis Microcefalia T. de electrones, Leigh Cara grotesca Sialidosis, MPS Macroglosia Pompe, GM1 Distonía o signos extrapiramidales Gaucher, Krabbe, PKU, Lesch- Nyhan Manchas rojo cereza N. Pick, Tay-Sachs Retinitis pigmentaria Enf. mitocondrial, Zellweger Atrofia ótica Zellweger, Piruvato Deshidrogenasa Opacidad corneal I cell, MPS, Fabry

21. HALLAZGOS CLINICOS ASOCIADOS A ECM Hallazgos Enfermedad Cataratas Galactosemia, Enf. Peroxisomas Dislocación del cristalino Def. Sulfito Oxidasa, Homocistinuria Anomalías óseas Peroxisomas, Lisosomas Piel gruesa Sialidosis, MPS, I Cell Nódulos cutáneos Def. Ceramidasa, Def. Lipoproteinlipasa Ictiosis Gaucher, Def. Esteroide sulfatasa Alopecia Def. Carboxilasa múltiple, Menkes Descamación de piel A. Propionica, Porfiria Pelo ensortijado Menkes Ictericia Trast. de Ac. Biliares, Wilson, Galactosemia Crisis neurológicas Ciclo de la urea, Acidemias orgánicas

22. Diagnóstico • Acidosis metabólica • Hiperamonemia • Acidosis láctica • Hipoglicemia • Enfermedad cardiaca: • Mucopolisacaridosis, Pompe, Mitocondriales • Disfunción hepática • Dismorfismo: mucopolisacaridosis, Zellweger

23. Diagnóstico • Acidosis metabólica • pH normal: 7.35-7.45 • Alcalemia: pH > 7.45 Acidemia: pH <7.35 • Bicarbonato: 22-26 mEq/L • Alcalosis: HCO3 elevado, pH nl • Acidosis: HCO3 disminuido, pH nl • PaCo2: 35-45 mm Hg • Pa02: 75-100 mm Hg • Brecha anionica: Na - (Cl + HCO3)= 14 +/-2 • Calcular el exceso de Brecha anionica • BA pte - BA normal(12)+ HCO3 > 30 mmol/L alcalosis metabólica de fondo < 25 mmol/L acidosis metabólica de fondo

25. Hipoglicemia Concentración de glucosa: 1 mmol/L= 18 mg/dl 10 mg/dl= 0.55 mmol/L • Glicemias < 40 mg/dl en el RN • Causas más frecuentes: hiperinsulinismo o hipopituitarismo • Cetonas: • Elevadas: hipoglicemia cetósica, ac.orgánicas, EDG • Normales: hiperinsulinismo, hipopituitarismo, defecto oxid AG • Lactato: • Elevado con hepatomegalia: EDG • Elevado sin hepatomegalia: Ac orgánicas, defecto oxid AG • Disfxn hepática: defecto oxidación AG, tirosinemia, intol a fructosa

26. Tx de Hipoglicemia • Tx: AG:7-10 mg/kg/min, SG 10% • Mantener glicemias 100mg/dl • Si se necesitan bolos de glucosa no más de 200mg/kg (glucosa 20% 1 cc/kg o SG 10% 2cc/kg

27. Hiperamonemia Concentración amonio: umol/L= ug/dl x 0.59 • Amonio: • Normal RN < 110 umol/L • Enfermo RN hasta 180 umol/L • EIM >200 umol/L • Luego periodo RN > 100umol/L • Amonio elevado: • Desordenes ciclo urea • Acidemias orgánicas • Falla hepática • Hiperamonemia transitoria por Qx cardiaca • Aumento de activ muscular (convulsiones, VMA)

28. Tx de Hiperamonemia • Suspender ingesta de proteina. • Remover exceso amonio PRONTO con valores > 500umol/L • hemofiltración, hemodialisis, dialisis peritoneal • Aporte de glucosa con SG 10% y electrolitos • Suplementar intermediarios del ciclo de la urea con arginina o citrulina • Arginina 360 mg/kg (2 mmol/kg= 2ml/kg de sol. 1 Molar) • Benzoato de sodio: 250-500 mg/kg/dia VO • Permitir el metabolismo mitocondrial con L-carnitina • L- Carnitina 30%: 100-150 mg/kg (1cc= 300 mg), VO • Excreción renal de amonio: dar liquidos, forzar diuresis.

29. Lactato elevado Concentración lactato: mmol/L= mg/dl x 0.11 • Normal en sangre: < 2.1 mmol/L, <20 mg/dl • Normal en LCR: < 1.8 mmol/L, < 16 mg/dl • Elevado en: • Uso de torniquete o dificultad toma muestra • Activ muscular excesiva, convulsiones • Hipoxia central o periferica • Isquemia, shock, falla cardiaca, • Insuf renal y hepática • Sepsis • EIM: defectos cadenas resp, deficit piruvato quinasa, defecto oxid AG, EDG, Ac orgánicas

30. Tx de Lactato elevado • Adecuada ingesta calórica, fluidos y electrolitos. • Evitar las condiciones con alto consumo de energia • Fiebre/convulsiones • L-carnitina 30% a 100-150 mg/kg/dia, VO en tres dosis • Evitar drogas que inhiben cadena respiratoria: • valproato, tetraciclina, cloranfenicol

33. Tx de emergencia • 1. Eliminar la ingesta y remover el metabolito acumulado • Eliminación del tóxico (liquidos,forzar diuresis, hemodiálisis, hemofiltración o dialisis peritoneal) • Intolerancia a proteína se debe descontinuar proteina • 2. Iniciar manejo farmacológico y vitamínicos específico • Defectos  del ciclo de la urea con hiperamonemia: • Benzoato de sodio, Fenilbutirato: quelantes de amonio • L- Arginina: permite la ureagenesis

34. Tx de emergencia • Vitamina B12 a  1 mg IM en formas de acidemia metilmalonica con respuesta a B12. • Biotina 10 mg/dia por VO o SNG en deficiencias de carboxilasa múltiple y acidemia propiónica • 3. Acidosis metabólica • Bicarbonato IV • producción ácidos es constante por lo que es difícil calcular déficit    • Monitoreo de condición acido base

35. Tx de emergencia • 4. Prevenir en catabolismo: • Alimentación enteral o parenteral • Proveer aporte calórica mínimo de 75-100 cal/kg/dia, sea IV o VO • Administración glucosa IV, > aporte calórico posible • Lípidos IV en defectos ciclo urea o defectos donde las grasas no jueguen rol importante • 5. Iniciar proteínas a los 2- 3 dias  de restricción proteica completa • AA esenciales VO o IV, dosis inicial de 0.5 g kg/dia hasta llegar a 1 g kg/dia, mantener hasta Dx definitivo.

36. Tx de emergencia 6. Ajustar liquidos, calorias y requerimientos minimos de forma individual usando como parametros el crecimiento del paciente y los niveles plasmáticos del agente agresor.

37. MUCHAS GRACIAS !!